Effekt og sikkerhed af Carfilzomib i kombination med Ibrutinib vs Ibrutinib ved Waldenströms makroglobulinæmi (CZAR-1)

Inklusionskriterier:

Hver patient skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive tilmeldt denne undersøgelse:

• Dokumenteret klinisk-patologisk diagnose af WM som defineret af konsensuspanel en af ​​den anden internationale workshop om WM. Histopatologi skal ske inden randomisering inden for de sidste 4 måneder. Derudover skal patologiske prøver sendes til det nationale patologiske referencecenter før randomisering til bestemmelse af mutationsstatus for MYD88 og CYCR4. Immunfænotypning vil blive udført i hvert center og gemt lokalt. Positiviteten for CD20 kan antages fra enhver tidligere knoglemarvsimmunhistokemi eller flowcytometri-analyse udført op til 4 måneder før tilmelding. Flowcytometri af knoglemarv og blodceller vil omfatte mindst én dobbeltfarvning og vurdere ekspressionen af ​​følgende antigener: overfladeimmunoglobulin, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 og CD23. Patienter er kvalificerede, hvis tumorceller udtrykker følgende antigener: CD19, CD20, CD38, og hvis de er negative for CD5, CD10 og CD23 ekspression. Patienter med tumorceller positive for CD5 og/eller CD23 og morfologisk ligner WM-celler kan inkluderes efter at have udelukket andre lavgradige B-celle maligniteter.
• De novo og recidiverende/refraktær WM uafhængig af genotypen.
• Bestemmelse af mutationsstatus af MYD88 og CXCR4.

• Patienter skal have mindst et af følgende kriterier for at påbegynde behandling som delvist defineret af "Consensus Panel Two"-anbefalinger fra den anden internationale workshop om Waldenström Macroglobulinemia:

  • Tilbagevendende feber, nattesved, vægttab, træthed.
  • Hyperviskositet.
  • Lympadenopati, som enten er symptomatisk eller omfangsrig (≥ 5 cm i maksimal diameter).
  • Symptomatisk hepatomegali og/eller splenomegali.
  • Symptomatisk organomegali og/eller organ- eller vævsinfiltration.
  • Perifer neuropati på grund af WM.
  • Symptomatisk kryoglobulinæmi.
  • Kold agglutininanæmi.
  • IgM-relateret immunhæmolytisk anæmi og/eller trombocytopeni.
  • Nefropati relateret til WM.
  • Amyloidose relateret til WM.
  • Hæmoglobin ≤ 10 g/dL (patienter bør ikke have modtaget transfusioner af røde blodlegemer i mindst 7 dage før opnåelse af screeningen af ​​hæmoglobin).
  • Blodpladeantal < 100 x 109/L (forårsaget af BM-infiltration af lymfomet).
  • Serum monoklonalt protein > 5 g/dL, selv uden åbenlyse kliniske symptomer.
  • IgM serumkoncentration ≥ 5g/dl.
  • og andre WM-associerede relevante symptomer.
• Verdenssundhedsorganisationen (WHO)/ECOG præstationsstatus 0 til 2.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 40 % vurderet ved transthorax ekkokardiogram (TTE).

• Andre kriterier

  • Alder ≥ end 18 år (mand og kvinde).
  • Forventet levetid > 3 måneder.
  • Baseline trombocyttal ≥ 50 x 109/L, absolut neutrofiltal ≥ 0,75 x 109/L. (hvis ikke på grund af BM-infiltration af lymfomet).
  • Opfyld følgende laboratoriekriterier for forbehandling ved screeningbesøget, der blev udført inden for 30 dage før randomisering:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 gange ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 gange ULN.
• Total bilirubin: < 1,5 gange ULN, medmindre det er klart relateret til sygdommen (undtagen hvis det skyldes Gilberts syndrom).
• Serumkreatinin: ≤ 2 mg/dl.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingens varighed op til 6 måneder efter endt behandling. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt, såsom kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral). , intravaginal eller transdermal), hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar), intrauterin anordning (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Prævention og graviditetstest er påkrævet i henhold til CTFG's anbefalinger.
• Mænd skal acceptere ikke at blive far til et barn i løbet af behandlingen og 6 måneder efter (brug af kondom) og skal acceptere at rådgive en kvindelig partner til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode. Mænd skal afstå fra sæddonation i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af behandlingen.
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke på patientens modersmål før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

• Tidligere behandlinger med følgende stoffer er ikke tilladt med i forsøget:

  • Tidligere eksponering for Ibrutinib eller BTK-hæmmere
  • Tidligere eksponering for Carfilzomib. Forudgående eksponering for andre proteasomhæmmere er tilladt, hvis patienterne ikke var refraktære, dvs. havde en remissionsvarighed på ≥ 6 måneder. Forudgående plasmaferese og kortvarig administration af kortikosteroider ≤ 6 uger administreret i en dosis svarende til ≤ 20 mg/dag prednison er også tilladt.
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom (især under behandling), der sandsynligvis vil forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
• Ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion.
• Aktiv HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
• Kendt interstitiel lungesygdom.
• Centralnervesystemets involvering af lymfom.
• Anamnese med en ikke-lymfoid malignitet med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft, asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og uden behov for terapi eller kun krævende hormonbehandling og med normalt prostataspecifikt antigen i ≥ 1 år før studieoptagelsesbesøg, anden fase 1 eller 2 cancer behandlet med en helbredende hensigt og i øjeblikket i fuldstændig remission i ≥ 3 år.

• Ukontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret diabetes mellitus (som indikeret ved metaboliske forstyrrelser og/eller alvorlig diabetes mellitus-relaterede ukontrollerede organkomplikationer).
  • Ustabil angina pectoris, angioplastik, stenting eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering.
  • Klinisk signifikant hjertearytmi, der er symptomatisk eller kræver behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.
  • Kendt perikardiesygdom.
• Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm, colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Primær amyloidose.
• Nylig større operation inden for 30 dage før randomisering.
• Kemoterapi med godkendt eller afprøvende kræftbehandlingsmiddel inden for 21 dage før randomisering.
• Fokal strålebehandling inden for 7 dage før randomisering. Strålebehandling til et udvidet felt, der involverer et betydeligt volumen af ​​knoglemarv inden for 21 dage før randomisering (dvs. forudgående stråling skal have været på mindre end 30 % af knoglemarven).
• Kontraindikation til enhver af de nødvendige samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger, herunder overfølsomhed over for antivirale lægemidler.
• Infiltrativ lungesygdom, kendt pulmonal hypertension.
• Aktiv infektion inden for 14 dage før randomisering, der kræver systemiske antibiotika, antivirale (undtagen antiviral behandling rettet mod hepatitis B) eller svampedræbende midler. En sådan infektion skal være fuldstændig forsvundet, inden undersøgelsesbehandling påbegyndes.
• Pleurale effusioner, der kræver thoracentese inden for 14 dage før randomisering.
• Ascites, der kræver paracentese inden for 14 dage før randomisering.
• Ukontrolleret hypertension, defineret som et gennemsnitligt systolisk blodtryk > 159 mmHg eller diastolisk > 99 mmHg trods optimal behandling (målt efter European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013 retningslinjer.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før randomisering
• Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal.
• Kendt svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år (se også https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation eller har på tidspunktet for screeningen en FEV1 på < 50 % af forventet normal.
• Kendt skrumpelever.
• Autolog stamcelletransplantation mindre end 90 dage før randomisering.
• Allogen stamcelletransplantation mindre end 100 dage før randomisering.
• Vaccination med levende svækkede vacciner inden for 30 dage før randomisering.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter investigatorens eller sponsorens mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for sikkert forsøgsperson eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller færdiggørelse.
• Kvinder, der er gravide såvel som kvinder, der ammer og ikke giver samtykke til at stoppe amningen.
• Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg inden for 30 dage før randomisering i denne undersøgelse