Efficacia e sicurezza di carfilzomib in combinazione con ibrutinib vs ibrutinib nella macroglobulinemia di Waldenström (CZAR-1)

Criterio di inclusione:

Ogni paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato in questo studio:

• Comprovata diagnosi clinicopatologica di WM come definita dal gruppo di consenso uno del secondo workshop internazionale sulla WM. L'istopatologia deve verificarsi prima della randomizzazione negli ultimi 4 mesi. Inoltre, i campioni patologici devono essere inviati al centro di riferimento patologico nazionale prima della randomizzazione per la determinazione dello stato mutazionale di MYD88 e CYCR4. L'immunofenotipizzazione sarà eseguita in ogni centro e salvata localmente. La positività per CD20 può essere presunta da qualsiasi precedente immunoistochimica del midollo osseo o analisi di citometria a flusso eseguita fino a 4 mesi prima dell'arruolamento. La citometria a flusso del midollo osseo e delle cellule del sangue includerà almeno una doppia colorazione e valuterà l'espressione dei seguenti antigeni: immunoglobulina di superficie, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 e CD23. I pazienti sono idonei se le cellule tumorali esprimono i seguenti antigeni: CD19, CD20, CD38 e se sono negativi per l'espressione di CD5, CD10 e CD23. I pazienti con cellule tumorali positive per CD5 e/o CD23 e morfologicamente simili alle cellule WM possono essere inclusi dopo aver escluso altre neoplasie a cellule B di basso grado.
• WM de novo e recidivante/refrattaria indipendente dal genotipo.
• Determinazione dello stato mutazionale di MYD88 e CXCR4.

• I pazienti devono avere almeno uno dei seguenti criteri per iniziare il trattamento, come definito in parte dalle raccomandazioni del "Consensus Panel Two" del Second International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia:

  • Febbre ricorrente, sudorazione notturna, perdita di peso, affaticamento.
  • Iperviscosità.
  • Linfoadenopatia sintomatica o voluminosa (≥ 5 cm di diametro massimo).
  • Epatomegalia e/o splenomegalia sintomatica.
  • Organomegalia sintomatica e/o infiltrazione di organi o tessuti.
  • Neuropatia periferica da WM.
  • Crioglobulinemia sintomatica.
  • Anemia da agglutinine fredde.
  • Anemia emolitica immunitaria correlata alle IgM e/o trombocitopenia.
  • Nefropatia correlata alla WM.
  • Amiloidosi correlata alla WM.
  • Emoglobina ≤ 10 g/dL (i pazienti non devono aver ricevuto trasfusioni di globuli rossi per almeno 7 giorni prima di ottenere lo screening dell'emoglobina).
  • Conta piastrinica < 100 x 109/L (causata da infiltrazione BM del linfoma).
  • Proteina monoclonale sierica > 5 g/dL, anche in assenza di sintomi clinici evidenti.
  • Concentrazione sierica di IgM ≥ 5 g/dl.
  • e altri sintomi rilevanti associati alla WM.
• Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)/ECOG da 0 a 2.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 40% valutata mediante ecocardiogramma transtoracico (TTE).

• Altri criteri

  • Età ≥ di 18 anni (maschi e femmine).
  • Aspettativa di vita > 3 mesi.
  • Conta piastrinica al basale ≥ 50 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili ≥ 0,75 x 109/L. (se non dovuto all'infiltrazione del midollo osseo da parte del linfoma).
  • Soddisfare i seguenti criteri di laboratorio pre-trattamento alla visita di screening condotta entro 30 giorni prima della randomizzazione:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 volte l'ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 volte l'ULN.
• Bilirubina totale: < 1,5 volte l'ULN, a meno che non sia chiaramente correlata alla malattia (eccetto se dovuta alla sindrome di Gilbert).
• Creatinina sierica: ≤ 2 mg/dl.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata della terapia fino a 6 mesi dopo la fine della terapia. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto come la contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale , intravaginale o transdermica), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile), dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Contraccezione e test di gravidanza sono richiesti secondo le raccomandazioni del CTFG.
• Gli uomini devono accettare di non procreare per tutta la durata della terapia e 6 mesi dopo (uso del preservativo) e devono accettare di consigliare a una partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. I maschi devono astenersi dalla donazione di sperma per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento.
• Consenso informato scritto volontario nella lingua madre del paziente prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere revocato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

• Non sono ammessi trattamenti precedenti con le seguenti sostanze inclusi nella sperimentazione:

  • Precedente esposizione a Ibrutinib o inibitori di BTK
  • Precedente esposizione a Carfilzomib. È consentita una precedente esposizione ad altri inibitori del proteasoma se i pazienti non erano refrattari, cioè avevano una durata di remissione di ≥ 6 mesi. È consentita anche la precedente plasmaferesi e la somministrazione a breve termine di corticosteroidi ≤ 6 settimane somministrati a una dose equivalente a ≤ 20 mg/die di prednisone.
• - Grave malattia medica o psichiatrica (soprattutto in fase di trattamento) che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
• Infezione batterica, virale o fungina incontrollata.
• Infezione attiva da HIV, HBV o HCV.
• Malattia polmonare interstiziale nota.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma.
• Storia di un tumore maligno non linfoide ad eccezione dei seguenti: carcinoma basocellulare locale o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia o che richiedono solo terapia ormonale e con antigene prostatico specifico normale per ≥ 1 anno prima della visita di arruolamento nello studio, altro tumore di stadio 1 o 2 trattato con intento curativo e attualmente in remissione completa, per ≥ 3 anni.

• Malattia incontrollata inclusa, ma non limitata a:

  • Diabete mellito non controllato (come indicato da squilibri metabolici e/o gravi complicanze d'organo non controllate correlate al diabete mellito).
  • Angina pectoris instabile, angioplastica, stenting o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
  • Aritmia cardiaca clinicamente significativa che è sintomatica o richiede trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.
  • Malattia pericardica nota.
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Amiloidosi primaria.
• - Recente intervento chirurgico importante entro 30 giorni prima della randomizzazione.
• - Chemioterapia con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 21 giorni prima della randomizzazione.
• Radioterapia focale entro 7 giorni prima della randomizzazione. Radioterapia su un campo esteso che coinvolge un volume significativo di midollo osseo entro 21 giorni prima della randomizzazione (es. l'irradiazione precedente deve aver riguardato meno del 30% del midollo osseo).
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità ai farmaci antivirali.
• Malattia polmonare infiltrativa, nota ipertensione polmonare.
• Infezione attiva entro 14 giorni prima della randomizzazione che richiede antibiotici sistemici, antivirali (eccetto la terapia antivirale diretta contro l'epatite B) o agenti antimicotici. Tale infezione deve essere completamente risolta prima di iniziare il trattamento in studio.
• Versamenti pleurici che richiedono toracentesi entro 14 giorni prima della randomizzazione.
• Ascite che richiedeva la paracentesi entro 14 giorni prima della randomizzazione.
• Ipertensione incontrollata, definita come una pressione arteriosa sistolica media > 159 mmHg o diastolica > 99 mmHg nonostante il trattamento ottimale (misurata secondo le linee guida della European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013.
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto.
• Asma grave persistente noto negli ultimi 2 anni (vedere anche https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione o al momento dello screening ha un FEV1 di <50% del normale previsto.
• Cirrosi nota.
• Trapianto di cellule staminali autologhe meno di 90 giorni prima della randomizzazione.
• Trapianto di cellule staminali allogeniche meno di 100 giorni prima della randomizzazione.
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima della randomizzazione.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione dello studio, procedure o completamento.
• Donne in gravidanza e donne che allattano e non acconsentono a interrompere l'allattamento.
• Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 30 giorni prima della randomizzazione in questo studio