Forudgående undersøgelse af metabolisk sundhed og metformin aldring (ANTHEM)

Selvom der er epidemiologisk støtte for sundhedsmæssige fordele ved metformin i patientpopulationer, er det ikke klart, om disse beskyttende virkninger omfatter dem, der er fri for sygdom. Derfor er der behov for at udføre humane undersøgelser, der bestemmer, hvilke personer fri for kronisk sygdom, der har gavn af metforminbehandling. Retrospektiv analyse af et randomiseret, dobbeltblindet klinisk forsøg i vores laboratorium afslørede, at forsøgspersoner, der var insulinfølsomme, ikke havde nogen effekt eller negative effekter på insulinfølsomheden, når de tog metformin under et træningsprogram. Disse data tyder på, at metformin hos nogle forsøgspersoner har skadelige metaboliske resultater, der kan fremskynde aldring. Der er data både til støtte for og afkræfter, at metformin hæmmer mitokondriel kompleks I-virkning og/eller mitokondriel ombygning. Det overordnede formål med dette forsøg er at afgøre, om forsøgspersoner, der i øjeblikket er fri for sygdom, har gavn af metforminbehandling. Der er to kritiske spørgsmål, der forbliver ubesvarede hos mennesker: 1) påvirker forudgående metabolisk sundhed reaktioner på metformin, og 2) fører langtidsbehandling med metformin til mitokondriel ombygning og ændringer i funktion. For bedre at forstå translationspotentialet af en klinisk relevant dosis af metformin til forebyggelse af kroniske tilstande, har dette forslag til formål at bestemme, hvordan forudgående metabolisk sundhed påvirker responsen på metforminbehandling, og identificere forholdet mellem skeletmuskulatur mitokondriel ombygning og mitokondriel funktion med metformin behandling. Hypoteserne er, at: 1) metforminbehandling hos personer fri for type 2-diabetes vil forbedre insulinfølsomhed og glukoregulering hos insulinresistente individer, men vil reducere insulinfølsomhed og glukoregulering hos insulinfølsomme personer, og 2) langvarig metforminbehandling vil ombygge mitokondrier. på en måde, der nedsætter mitokondriefunktionen hos forsøgspersoner, der er insulinfølsomme, men forbedrer mitokondriefunktionen hos forsøgspersoner, der er insulinresistente. For at teste disse hypoteser vil et 12-ugers randomiseret, dobbelt-blindt klinisk forsøg blive udført med forsøgspersoner i alderen 40-75 år, fri for sygdom og stratificeret efter insulinfølsomhed (insulinfølsomme og insulinresistente). Vurderinger før og efter træning inkluderer den hyperinsulinemiske-euglykæmiske klemme til måling af lever- og perifer insulinfølsomhed, kontinuerlig glukosemonitorering for at bestemme glukoseregulering og foreslåede blodbaserede biomarkører for aldring. Yderligere vil brugen af ​​ny stabil isotopmærkning med proteomisk analyse bestemme individuel og kompleksspecifik mitokondriel ombygning. Denne tilgang vil blive kombineret med analyse af proteinmodifikation og omsætning for at analysere mitokondrielle effekter af metforminbehandling i skeletmuskulatur. Ved afslutningen af ​​dette projekt forventes det, at der vil være evidens, der hjælper yderligere med at afgrænse, hvem der kan have gavn af metforminbehandling for at bremse aldring.