APR-246 i kombination med Acalabrutinib eller Venetoclax-baseret terapi hos forsøgspersoner med R/R Non Hodgkin-lymfomer (NHL) (R/R)

Inklusionskriterier:

1. Er i stand til at forstå og er villig og i stand til at overholde studiekravene og give skriftligt informeret samtykke.
2. Dokumenteret histologisk diagnose af R/R CLL, RT eller R/R MCL
3. Safety Lead-In kohorte 1: Patienter, hvis seneste regime ikke omfattede BTK-hæmmerbehandling.
4. Safety Lead-In kohorte 2: Patienter, hvis seneste regime ikke omfattede Bcl-2-hæmmerbehandling.
5. Safety Lead-In kohorte 3: APR-246 + venetoclax + rituximab hos patienter med RT
6. Protrombintid (eller internationalt normaliseret ratio) og partiel tromboplastintid må ikke overstige 1,2 × institutionens normalområde.

7. Tilstrækkelig BM-funktion uafhængig af vækstfaktor eller transfusionsstøtte, pr. lokalt laboratoriereferenceområde ved screening som følger:

   1. blodpladetal ≥ 75 000/mm3;
   2. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3, medmindre cytopeni tydeligvis skyldes marvpåvirkning fra CLL eller MCL
   3. total hæmoglobin ≥ 9 g/dL (uden transfusionsstøtte inden for 2 uger efter screening);

8. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

   1. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
   2. Total serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom, involvering af NHL-organer, kontrolleret immunhæmolyse eller anses for at være en effekt af regelmæssige blodtransfusioner.
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, medmindre det skyldes NHL-organinvolvering.
9. Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
11. Forventet forventet levetid på ≥ 12 uger.

12. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en effektiv form for prævention.

    Ekskluderingskriterier:

13. Patient med kendt allergi over for xanthinoxidasehæmmere og/eller rasburikase.
14. For patienter, der får rituximab efter denne protokol, er tidligere allergi over for rituximab forbudt.
15. Ingen samtidige anticancerterapier, immunterapier, cellulær eller strålebehandling. Ingen større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
16. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller immun trombocytopeni.
17. Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt inden for 7 dage efter start af undersøgelsesbehandling.
18. Samtidige steroider til sygdomsrelateret smertekontrol er tilladt i enhver dosis, men skal seponeres før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Kronisk brug af kortikosteroider er tilladt op til ≤ 20 mg prednison dagligt for ikke-kræftrelaterede tilstande på tidspunktet for studiestart.
19. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation (SCT) eller CAR-T-terapi inden for de sidste 30 dage eller med et af følgende:
20. Active graft versus host disease (GVHD)
21. Cytopenier fra ufuldstændig genopretning af blodcelletal efter transplantation;
22. Behov for anti-cytokinbehandling for resterende symptomer på neurotoksicitet > grad 1 fra CAR-T-terapi;
23. Løbende immunsuppressiv behandling.
24. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) serumpositivitet.
25. Aktiv hepatitis B/C.
26. Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) af lymfom. Patienter med tidligere behandling for CNS-involvering, som er neurologisk stabile og uden tegn på sygdom, kan være berettigede, hvis en overbevisende klinisk begrundelse er givet til sponsor.
27. Kendt neurologisk lidelse eller resterende neurologisk toksicitet, der kan sætte patienter i øget risiko for neurologisk toksicitet efter investigators mening.
28. Hjerteabnormiteter.
29. Samtidig malignitet eller tidligere malignitet med mindre end 1 års sygdomsfrit interval på tidspunktet for underskrivelse af samtykke.
30. En kvindelig patient, der er gravid eller ammer.
31. Aktiv ukontrolleret systemisk infektion.
32. Modtog et forsøgsmiddel inden for 30 dage eller inden for 5 T1/2, alt efter hvad der er kortest før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
33. Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af ibrutinib eller venetoclax.
34. Nuværende behandling med visse stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere og/eller stærke P-gp hæmmere.