APR-246 i kombinasjon med Acalabrutinib eller Venetoclax-basert terapi hos personer med R/R Non Hodgkin-lymfom (NHL) (R/R)

Inklusjonskriterier:

1. Er i stand til å forstå og er villig og i stand til å etterkomme studiekravene og gi skriftlig informert samtykke.
2. Dokumentert histologisk diagnose av R/R CLL, RT eller R/R MCL
3. Safety Lead-In Cohort 1: Pasienter hvis siste regime ikke inkluderte BTK-hemmerbehandling.
4. Safety Lead-In Cohort 2: Pasienter hvis siste regime ikke inkluderte Bcl-2-hemmerbehandling.
5. Safety Lead-In Cohort 3: APR-246 + venetoclax + rituximab hos pasienter med RT
6. Protrombintid (eller internasjonalt normalisert forhold) og delvis tromboplastintid skal ikke overstige 1,2 × institusjonens normalområde.

7. Tilstrekkelig BM-funksjon uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte, per lokalt laboratoriereferanseområde ved screening som følger:

   1. antall blodplater ≥ 75 000/mm3;
   2. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3 med mindre cytopeni tydeligvis skyldes marginvolvering fra CLL eller MCL
   3. total hemoglobin ≥ 9 g/dL (uten transfusjonsstøtte innen 2 uker etter screening);

8. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   1. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
   2. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) med mindre det skyldes Gilberts syndrom, NHL-organpåvirkning, kontrollert immunhemolyse eller anses som en effekt av regelmessige blodoverføringer.
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, med mindre det skyldes NHL-organpåvirkning.
9. Alder ≥18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
11. Forventet levetid på ≥ 12 uker.

12. Kvinner i fertil alder og menn med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsform.

    Ekskluderingskriterier:

13. Pasient med kjent allergi mot xantinoksidasehemmere og/eller rasburikase.
14. For pasienter som får rituximab på denne protokollen, er tidligere allergi mot rituximab forbudt.
15. Ingen samtidige kreftbehandlinger, immunterapier, cellulær eller strålebehandling. Ingen større operasjon innen 3 uker før første dose av studiebehandlingen.
16. Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller immun trombocytopeni.
17. Inntak av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrukt innen 7 dager etter start av studiebehandling.
18. Samtidige steroider for sykdomsrelatert smertekontroll er tillatt i alle doser, men må seponeres før en eventuell studiebehandling starter. Kronisk bruk av kortikosteroider er tillatt opp til ≤ 20 mg prednison daglig for ikke-kreftrelaterte tilstander på tidspunktet for studiestart.
19. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon (SCT) eller CAR-T-terapi i løpet av de siste 30 dagene eller med ett av følgende:
20. Active graft versus host disease (GVHD)
21. Cytopenier fra ufullstendig gjenoppretting av blodceller etter transplantasjon;
22. Behov for anti-cytokinbehandling for gjenværende symptomer på nevrotoksisitet > grad 1 fra CAR-T-behandling;
23. Pågående immunsuppressiv terapi.
24. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) serumpositivitet.
25. Aktiv hepatitt B/C.
26. Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) av lymfom. Pasienter med tidligere behandling for CNS-involvering som er nevrologisk stabile og uten tegn på sykdom kan være kvalifisert dersom en overbevisende klinisk begrunnelse er gitt til sponsor.
27. Kjent nevrologisk lidelse eller gjenværende nevrologisk toksisitet som kan sette pasienter i økt risiko for nevrologisk toksisitet etter etterforskerens mening.
28. Hjerteabnormiteter.
29. Samtidig malignitet eller tidligere malignitet med mindre enn 1 års sykdomsfri intervall på tidspunktet for signering av samtykke.
30. En kvinnelig pasient som er gravid eller ammer.
31. Aktiv ukontrollert systemisk infeksjon.
32. Mottok et undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller innen 5 T1/2, avhengig av hva som er kortest før den første dosen av studiebehandlingen.
33. Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorpsjon av ibrutinib eller venetoclax.
34. Nåværende behandling med visse sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmere eller induktorer og/eller sterke P-gp hemmere.