RPM CD19-mbIL15-CAR-T-celler hos patienter med avancerede lymfoide maligniteter

Inklusionskriterier for tilmelding:

En forsøgsperson kan deltage i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

• Patienter med CD19+ maligniteter, der er refraktære over for eller recidiverende efter nuværende standardbehandling (inklusive allogen eller autolog HSCT) og ikke egnede til andre behandlingsmuligheder, såsom anden gangs HSCT. CD19+ maligniteter omfatter:

  1. Tilbagefaldende/Refraktær B-celle Akut Lymfoblastisk Leukæmi (ALL):

     1. Refraktær ALL er defineret som manglende opnåelse af CR ved slutningen af ​​induktion.
     2. Tilbagefaldende ALL defineres som tilbagevenden af ​​blaster i blodet eller knoglemarven (≥ 5%) eller på et hvilket som helst ekstramedullært sted efter en CR.

  2. Relapserende/refraktær B-celle-oprindelig Non-Hodgkin-lymfom (NHL) inklusive 1) de-novo diffust storcellet B-celle lymfom eller primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom, 2) stor-B celle lymfom transformeret fra indolente lymfomer, 3) follikulært lymfom af alle grader, 4) kappecellelymfom og 5) CD20(+) højgradige B-celle lymfomer. Refraktær sygdom for lymfom er defineret som:

     1. Progressiv sygdom eller stabil sygdom, der varer < 6 måneder, som bedste respons på det seneste kemoterapiregime; eller sygdomsprogression eller recidiv < 12 måneder efter tidligere autolog HSCT.
     2. Tidligere behandling skal have omfattet et anti-CD20 monoklonalt antistof-holdigt regime og et antracyklin-holdigt kemoterapi regime
     3. For patienter med transformeret follikulært lymfom (TFL), forudgående kemoterapi for follikulært lymfom og efterfølgende refraktær sygdom efter transformation til DLBCL.
     4. Mindst én målbar læsion, der viser, at nodallæsionen er ≥ 1,5 cm i den længste diameter, eller den ekstranodale læsion er ≥ 1,0 cm i den længste diameter, ifølge Lugano Classification (2014).
• Patienter skal have modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer. HSCT (allogen eller autolog) kan betragtes som en af ​​de tidligere linjebehandlinger, og forsøgspersonerne skal have været mindst 3 måneder fra tidligere HSCT.
• Karnofsky Performance Scale ≥ 60
• Patienten kan give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen
• Alder ≥ 20 år og ≤ 75 år på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke
• Patienterne skal være mindst 3 uger fra den sidste cytotoksiske kemoterapi før aferese. Korttidsvirkende målrettede behandlinger (f.eks. tyrosinkinasehæmmere) skal stoppes > 72 timer før aferese.
• Anvendelse af monoklonalt antistof, inklusive anti-CD20-behandling, er blevet afbrudt mindst 4 uger før leukaferese og CAR-T-celleinfusion, bortset fra systemisk hæmmende/stimulerende immunkontrolpunktsbehandling. Behandling med immunkontrolpunkt er blevet afbrudt mindst 3 halveringstider før leukaferese (f. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister osv.).
• Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 1,0x109/L og absolut antal CD3+ T-celler (ATC) ≥ 0,3x109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x109/L for lymfom og ANC ≥9/0,5 x1 ALL blodplader ≥ 50,0 x109/L, hæmoglobin ≥ 80,0 g/L inden for 7 dage før aferese.

• Tilstrækkelig organfunktion demonstreret ved følgende:

  1. Nyre: serumkreatinin <2 x øvre normalgrænse (ULN)
  2. Lever: ALAT/AST ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis der er dokumenteret levermetastaser, total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, undtagen hos personer med Gilberts syndrom, hvor total bilirubin skal være ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Hjerte: ingen klinisk signifikante EKG-fund, hæmodynamisk stabil og LVEF ≥ 45 % bekræftet af ekkokardiogram
  4. Pulmonal: baseline iltmætning > 90 % på rumluft
• 10. Ikke modtaget anti-thymocytglobulin (ATG), alemtuzumab eller andre T-celle immunsuppressive antistoffer, donor-lymfocyt-infusion eller T-celle-infusion i de sidste 3 uger før aferese;
• Negativ serologi for Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Eksklusionskriterier for tilmelding

Et forsøgsperson, der opfyldte et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Modtaget tidligere behandling med anti-CD19 terapi;
• Har en historie med CNS-malignitet og/eller aktive CNS-sygdomme;
• Har tidligere eller samtidige maligniteter andre end CD19+ maligniteter;
• Har aktive neurologiske, autoimmune eller inflammatoriske lidelser;
• Har klinisk signifikante hjertesygdomme eller hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicinsk behandling;
• Har hjertepåvirkning med lymfom;
• Har nogen aktive infektioner, tilstande og sygdomme, der kan interferere med vurderingen af ​​sikkerheden og effektiviteten af ​​undersøgelsen, vurderet af investigator eller udpeget;
• Modtog levende vaccine inden for 6 uger efter screeningen
• Modtog strålebehandling inden for 2 uger efter den planlagte CAR-T-celleinfusion;
• Er med positiv serologi for HIV;
• Er med positiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion, defineret som positiv HBs Ag eller positiv Anti-HCV Ab;
• Active graft versus host disease (GVHD) ≥ grad 2 ved brug af CIBMTR Acute GVHD Grading System eller kræver systemisk steroidbehandling større end fysiologisk dosering; Bemærk: Overordnet bedømmelse af GVHD er baseret på kriterierne offentliggjort af Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, se GVHD Grading and Staging tabellen i CIBMTR Forms Instruction Manual (Sidst opdateret: 2020/03/10), side 301-303 (tilgængelig på https://www.cibmtr.org/manuals /fim, tilgået den 08. april 2020).
• Brug af forsøgslægemiddel inden for 30 dage før screeningen;
• Positiv beta-HCG hos kvinder i den fødedygtige alder (defineret som ikke postmenopausale i 12 måneder) eller tidligere kirurgisk sterilisation eller ammende kvinder.
• Patienter med kendt allergi over for museprodukter eller cetuximab.

Inklusionskriterier for lymfodepletion og T-celleinfusion:

• Før lymfodepletion (LD):

  1. Patienter må ikke have tegn på klinisk signifikant infektion;
  2. Ingen akut neurologisk toksicitet >grad 1 (med undtagelse af perifer sensorisk neuropati) før konditionerende kemoterapi;
  3. Ingen klinisk signifikant hjertedysfunktion;
  4. Serumkreatinin < 2x ULN;
  5. Ingen tegn på grad ≥2 akut GVHD;
  6. Pulmonal: iltmætning > 90 % på rumluft;
  7. Tilstrækkelighed af afereseprodukter til T-celler til fremstilling af CAR-T-produkt.

• Før infusion af CAR-T-celler:

  1. Patienterne skal være mindst 4 uger fra den sidste cytotoksiske kemoterapi (eksklusive undersøgelsen påbudte lymfodepletterende kemoterapi) før infusion. Korttidsvirkende målrettede behandlinger (f.eks. tyrosinkinasehæmmere) skal stoppes > 72 timer før infusion.
  2. Mindst 4 uger fra anti-thymocytglobulin (ATG), alemtuzumab eller andre T-celle immunsuppressive antistoffer, donor-lymfocyt-infusion eller T-celle-infusion;
  3. Steroider, hvis de gives som GVHD-behandling, skal stoppes >72 timer før infusion. Dog er følgende fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt: < 6-12 mg/m2/dag hydrocortison eller tilsvarende.
  4. Ikke-hæmatologisk toksicitetsgrad ≥2 (CTCAE version 5) relateret til lymfodepleterende kemoterapi, indtil toksiciteten er forsvundet til grad ≤1, og forsøgspersonen er afebril;
  5. Ingen grad >2 neurologisk, pulmonal, hjerte-, gastrointestinal, renal eller hepatisk (eksklusive albumin) toksicitet;
  6. CAR-T-cellernes tilstrækkelighed til infusion.

Eksklusionskriterier for lymfodepletion og T-celleinfusion:

Et forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, bør ikke gennemgå LD eller infusion af CAR-T-celler.

• Ny indtræden af ​​hjertearytmi ikke ukontrolleret med medicin;
• Hypotension berettiger brugen af ​​vasopressor;
• Aktive infektioner inden for 1 uge før CAR-T-infusion, der nødvendiggør brug af orale eller intravenøse anti-infektionsbehandlinger; forsøgspersoner med løbende brug af profylaktiske antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale midler er berettigede, så længe der ikke er tegn på aktiv infektion.
• Tilstedeværelse af CNS eller neurologiske abnormiteter;
• Modtaget HSCT efter screening eller planlagt at modtage HSCT i løbet af undersøgelsesperioden;
• Eventuelle forhold, der ikke er egnede til CAR-T-celleinfusionen efter PI eller den udpegede persons vurdering.