Células RPM CD19-mbIL15-CAR-T em pacientes com neoplasias linfóides avançadas

Critérios de inclusão para inscrição:

Um sujeito pode participar do estudo se todos os seguintes critérios forem atendidos:

• Pacientes com malignidades CD19+ que são refratárias ou recidivam após o tratamento padrão atual (incluindo HSCT alogênico ou autólogo) e não são adequados para outras opções de tratamento, como HSCT pela segunda vez. As malignidades CD19+ incluem:

  1. Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) de células B recidivante/refratária:

     1. A LLA refratária é definida como falha em atingir CR no final da indução.
     2. A LLA recidivante é definida como o reaparecimento de blastos no sangue ou na medula óssea (≥ 5%) ou em qualquer local extramedular após uma RC.

  2. Linfoma não-Hodgkin (NHL) originado por células B recidivado/refratário, incluindo 1) linfoma difuso de grandes células B de novo ou linfoma mediastinal primário de grandes células B, 2) linfoma de grandes células B transformado a partir de linfomas indolentes, 3) folicular linfoma de todos os graus, 4) linfoma de células do manto e 5) linfomas de células B de alto grau CD20(+). A doença refratária para linfoma é definida como:

     1. Doença progressiva ou doença estável com duração < 6 meses, como melhor resposta ao esquema quimioterápico mais recente; ou progressão da doença ou recorrência < 12 meses após TCTH autólogo prévio.
     2. A terapia anterior deve ter incluído um regime contendo anticorpo monoclonal anti-CD20 e um regime quimioterápico contendo antraciclina
     3. Para pacientes com linfoma folicular transformado (TFL), quimioterapia prévia para linfoma folicular e doença refratária subsequente após transformação para DLBCL.
     4. Pelo menos uma lesão mensurável, demonstrando que a lesão nodal é ≥ 1,5 cm no maior diâmetro ou a lesão extranodal é ≥ 1,0 cm no maior diâmetro, de acordo com a Classificação de Lugano (2014).
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia. O HSCT (alogênico ou autólogo) pode ser contabilizado como uma das terapias de linha anteriores, e os sujeitos devem ter pelo menos 3 meses de HSCT anterior.
• Escala de Desempenho de Karnofsky ≥ 60
• Paciente capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo
• Idade ≥ 20 anos e ≤ 75 anos no momento do consentimento informado
• Os pacientes devem ter pelo menos 3 semanas desde a última quimioterapia citotóxica antes da aférese. Terapias direcionadas de ação curta (por exemplo, inibidores de tirosina quinase) devem ser interrompidas > 72 horas antes da aférese.
• O uso de anticorpos monoclonais, incluindo a terapia anti-CD20, foi descontinuado pelo menos 4 semanas antes da leucaférese e da infusão de células CAR-T, exceto para terapia sistêmica inibitória/estimulatória de checkpoint imunológico. A terapia do ponto de checagem imunológico foi descontinuada pelo menos 3 meias-vidas antes da leucaférese (p. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistas OX40, agonistas 4-1BB, etc.).
• Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 1,0x109/L e número absoluto de células T CD3+ (ATC) ≥ 0,3x109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x109/L para linfoma e ANC ≥ 0,5 x109/L para ALL, plaquetas ≥ 50,0 x109/L, hemoglobina ≥ 80,0 g/L dentro de 7 dias antes da aférese.

• Função adequada do órgão demonstrada pelo seguinte:

  1. Renal: creatinina sérica <2 x limite superior do normal (LSN)
  2. Hepático: ALT/AST ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se metástases hepáticas documentadas, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, exceto em indivíduos com Síndrome de Gilbert nos quais a bilirrubina total deve ser ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Cardíaco: sem achados eletrocardiográficos clinicamente significativos, estável hemodinamicamente e FEVE ≥ 45% confirmado por ecocardiograma
  4. Pulmonar: saturação basal de oxigênio > 90% em ar ambiente
• 10. Não receber globulina anti-timócito (ATG), alentuzumabe ou outros anticorpos imunossupressores de células T, infusão de linfócitos de doador ou infusão de células T nas últimas 3 semanas antes da aférese;
• Sorologia negativa para Anti-HTLV-I/HTLV-II (DHTLV I/II)

Critérios de exclusão para inscrição

Um indivíduo que atendeu a qualquer um dos seguintes critérios não é elegível para entrar no estudo:

• Recebeu tratamento prévio com terapia anti-CD19;
• Tem história de malignidade do SNC e/ou doenças ativas do SNC;
• Tem malignidades prévias ou concomitantes que não sejam malignidades CD19+;
• Tem distúrbios neurológicos, autoimunes ou inflamatórios ativos;
• Tem doenças cardíacas clinicamente significativas ou arritmia cardíaca não controlada com tratamento médico;
• Tem envolvimento cardíaco com linfoma;
• Tem quaisquer infecções, condições e doenças ativas que possam interferir na avaliação de segurança e eficácia do estudo considerada pelo investigador ou pessoa designada;
• Recebeu vacina viva dentro de 6 semanas após a triagem
• Recebeu radioterapia dentro de 2 semanas após a infusão de células CAR-T planejada;
• Está com sorologia positiva para HIV;
• Está com infecção positiva para hepatite B ou hepatite C, definida como HBs Ag positivo ou Anti-HCV Ab positivo;
• Doença ativa do enxerto versus hospedeiro (GVHD) ≥ grau 2 usando o Sistema de Classificação de GVHD Aguda CIBMTR ou requerendo terapia sistêmica com esteroides maior que a dosagem fisiológica; Nota: A classificação geral de GVHD é baseada nos critérios publicados por Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, consulte a tabela GVHD Grading and Staging no CIBMTR Forms Instruction Manual (última atualização: 2020/03/10), página 301-303 (disponível em https://www.cibmtr.org/manuals /fim, acessado em 08 de abril de 2020).
• Uso de medicamento experimental nos 30 dias anteriores à triagem;
• Beta HCG positivo em mulheres com potencial para engravidar (definido como não pós-menopausa há 12 meses) ou história de esterilização cirúrgica anterior ou mulheres lactantes.
• Pacientes com alergia conhecida a produtos de camundongos ou cetuximabe.

Critérios de inclusão para linfodepleção e infusão de células T:

• Antes da linfodepleção (LD):

  1. Os pacientes não devem apresentar nenhuma evidência de infecção clinicamente significativa;
  2. Sem toxicidade neurológica aguda >grau 1 (com exceção de neuropatia sensorial periférica) antes da quimioterapia condicionante;
  3. Sem disfunção cardíaca clinicamente significativa;
  4. Creatinina sérica < 2x LSN;
  5. Nenhuma evidência de DECH aguda de grau ≥2;
  6. Pulmonar: saturação de oxigênio > 90% em ar ambiente;
  7. Adequação de produtos de aférese de células T para fabricação de produtos CAR-T.

• Antes da infusão de células CAR-T:

  1. Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas desde a última quimioterapia citotóxica (excluindo a quimioterapia linfodepletora obrigatória do estudo) antes da infusão. Terapias direcionadas de ação curta (por exemplo, inibidores de tirosina quinase) devem ser interrompidas > 72 horas antes da infusão.
  2. Pelo menos 4 semanas de globulina antitimócito (ATG), alentuzumabe ou outros anticorpos imunossupressores de células T, infusão de doador-linfócito ou infusão de células T;
  3. Os esteroides, se administrados como terapia de GVHD, devem ser interrompidos >72 horas antes da infusão. Entretanto, as seguintes doses fisiológicas de reposição de esteróides são permitidas: < 6-12 mg/m2/dia de hidrocortisona ou equivalente.
  4. Grau de toxicidade não hematológica ≥2 (CTCAE versão 5) relacionado à quimioterapia linfodepletora até que a toxicidade seja resolvida para grau ≤1 e o sujeito esteja afebril;
  5. Nenhum grau > 2 de toxicidade neurológica, pulmonar, cardíaca, gastrointestinal, renal ou hepática (excluindo albumina);
  6. Adequação das células CAR-T para infusão.

Critérios de exclusão para linfodepleção e infusão de células T:

Um sujeito que atenda a qualquer um dos seguintes critérios não deve ser submetido a LD ou infusão de células CAR-T.

• Novo início de arritmia cardíaca não descontrolada com medicamentos;
• A hipotensão justifica o uso de vasopressor;
• Infecções ativas dentro de 1 semana antes da infusão de CAR-T que necessitem do uso de tratamentos anti-infecciosos orais ou intravenosos; indivíduos com uso contínuo de antibióticos profiláticos, antifúngicos ou antivirais são elegíveis, desde que não haja evidência de infecção ativa.
• Presença de anormalidades do SNC ou neurológicas;
• Recebeu TCTH após triagem ou planejou receber TCTH durante o período do estudo;
• Quaisquer condições não adequadas para a infusão de células CAR-T no julgamento do PI ou designado.