Fase II forsøg med kombination af anti-PD-1 og Aldesleukin til metastatisk melanom og nyrecellekarcinom

Baggrund:

Højdosis interleukin-2 blev godkendt af FDA til behandling af metastatisk melanom og nyrecellecarcinom med en samlet responsrate på 15-16 %. Fuldstændig regression af sygdommen blev set hos 6-7 % af deltagerne med mange langsigtede varige responser. Regimet er ikke blevet udbredt på grund af kompleksitet i behandlingen og udviklingen af ​​alternative effektive behandlinger, såsom monoklonale antistoffer rettet mod immunkontrolpunkter (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab) eller småmolekylehæmmere.

Pembrolizumab blev godkendt af FDA til behandling af metastatisk melanom baseret på en række undersøgelser, der viser objektive responsrater fra 21-34 %. Der er fortsat en betydelig population af deltagere med sygdom, som aldrig reagerede på behandlingen, foruden deltagere med kort varighed af respons før tilbagefald.

Der har været begrænset klinisk undersøgelse af kombinationen af ​​interleukin-2 og pembrolizumab. Hypotesen, der undersøges, er, at ikke-specifik aktivering af immunsystemet med både positiv stimulering (aldesleukin) og frigivelse af negativ regulering (pembrolizumab) kan have en meningsfuld klinisk effekt for deltagere med begrænsede terapeutiske muligheder.

Mål:

Primær:

At bestemme den objektive responsrate som bestemt af RECIST 1.1-kriterier på kombineret aldesleukin og pembrolizumab hos deltagere med fremskreden melanom, der er refraktær over for anti-PD-1-terapi og behandlingsrefraktært metastatisk nyrecellekarcinom

Sekundær:

For at bestemme progressionsfri overlevelse med det kombinerede regime

For at bestemme toksicitetsprofilen for dette behandlingsregime

At bestemme den objektive responsrate som bestemt af RECIST 1.1-kriterier på kombineret aldesleukin og pembrolizumab hos deltagere med behandling-na(SqrRoot) og fremskreden melanom

Udforskende:

At evaluere kliniske og laboratoriemæssige korrelater af respons

At udføre immunologiske korrelative undersøgelser af perifert blod, tumor og/eller tumorinfiltrerende lymfocytter, herunder men ikke begrænset til fænotype og funktionel analyse af longitudinelle prøver

Berettigelse:

Deltagere skal være/have:

Alder >= 18 år.

ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.

Forventet overlevelse på mere end 6 måneder.

Histologisk eller cytologisk bekræftet melanom eller nyrecellekræft, som følger:

Kohorte 1: Metastatisk melanom eller fremskreden lokoregionalt melanom, der ikke er modtagelig for kurativ kirurgisk resektion og refraktær over for anti-PD-1-terapi.

Kohorte 2: Metastatisk nyrecellekarcinom (clear cell histology) resistent over for mindst én linje af PD1/PDL1-baseret behandling.

Kohorte 3: Metastatisk eller avanceret lokoregionalt melanom, der ikke er modtageligt for kurativ kirurgisk resektion na(SqrRoot) ve til anti-PD-1-terapi.

Ingen allergier eller overfølsomhed over for højdosis aldesleukin eller pembrolizumab administration.

Ingen samtidige større medicinske sygdomme eller nogen form for immundefekt.

Ingen historie med grad 3/4 immunrelaterede bivirkninger, der påvirker større organsystemer forbundet med administration af enkeltstof pembrolizumab eller nivolumab.

Design:

Studiebehandling vil blive givet i to forløb. Et forløb skal bestå af to behandlingscyklusser (hver 21. dag). Cykler i kursus 1 skal bestå af pembrolizumab (200 mg IV) infusion om morgenen på dag 1 med aldesleukin (IL-2) administration (600.000 IE/kg intravenøs bolus hver ottende time) for at begynde senere samme dag. IL-2 vil blive administreret til tolerance eller til maksimalt 10 doser.

En anden behandlingscyklus begynder i uge 4 (dag 22-28).

Ca. to måneder fra begyndelsen af ​​terapien vil deltagerne blive evalueret for respons, herunder fysisk undersøgelse, klinisk laboratorietestning og tværsnitsbilleddannelse.

Deltagere, der ikke udviser progressiv sygdom, vil modtage endnu en kur med pembrolizumab alene, hvis det er klinisk relevant.

Deltagere med stabil sygdom vil blive overvåget indtil sygdomsprogression (hver 3. måned x 3) op til et år.

Deltagere med en objektiv respons vil blive overvåget indtil sygdomsprogression (hver 3. måned x 3, hver 6. måned x 8) op til fem år.