Afprøvning af kombinationen af ​​lægemidler mod kræft Atezolizumab og Tiragolumab hos mennesker med sjældne kræftformer i avanceret stadium, RARE3-forsøg

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftede sjældne solide tumorer, der har udviklet sig efter standardbehandling, eller for hvem der ikke er nogen standardbehandlingsbehandling

  • Patienter må ikke være berettiget til en højere prioritet undersøgelse, såsom en sygdomsspecifik undersøgelse af fase 2 eller højere eller en randomiseret undersøgelse. Specifikt vil patienter med kendte SMARCB1- og SMARCA4-mutationer blive udelukket for at undgå overlapning med PEP-CTN (pædiatrisk forsøg med atezolizumab og tiragolumab hos børn, unge og unge voksne med SMARCB1- eller SMARCA4-deficiente tumorer)
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 med mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse)
• Patienter skal have et tumorsted, der er modtageligt for biopsi
• Alder >= 18 år. Da biopsier er obligatoriske i dette forsøg, er patienter under 18 år udelukket
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL

• International normalized ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN)

  • Patienter, der får terapeutisk antikoaguleringsterapi, bør have en stabil dosis
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel ULN (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveauer på op til 3 mg/dl, tilmeldes)
• Aspartataminotransferase (AST) serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionel ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER kreatininclearance niveauer >= 30 ml/min/1,73 m^2 er tilladt, da undersøgelsesmidlerne ikke udskilles af nyren
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. For disse patienter skal en HIV-virusbelastningstest gennemføres inden for 28 dage før tilmelding
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernescanning efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression i mere end >= 1 måned efter behandling af hjernemetastaserne
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første behandlingscyklus
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Vilje til at levere biopsiprøver til forskningsformål
• Administration af atezolizumab og tiragolumab kan have en negativ virkning på graviditeten og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodød. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis af studiemiddel. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som tidligere har haft monoklonalt antistofbehandling, skal have afsluttet denne behandling >= 5 uger (eller 3 halveringstider af antistoffet, alt efter hvad der er kortest) før indskrivning efter protokol (minimum 1 uge mellem tidligere behandling og undersøgelsesindskrivning)
• Patienter skal være kommet sig fra klinisk signifikante bivirkninger fra deres seneste cancerimmunterapi til grad 1 eller derunder (med undtagelse af alopeci og lymfopeni)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Forudgående anti-TIGIT-behandling er ikke tilladt. Dog er anden forudgående behandling med immuncheckpoint-hæmmere tilladt
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer (dvs. antistoffer med generiske navne, der slutter på henholdsvis "ximab" eller "zumab") eller fusionsproteiner, der ikke er løst ved præmedicinering eller steroider, hvilket fører til efterfølgende behandlingsophør. Patienter med en anamnese med allergisk reaktion over for kimære eller humaniserede antistoffer, for hvilke symptomer aldrig gentog sig efter efterfølgende genudfordring, kan overvejes efter omhyggelig sygehistorie

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison [> 10 mg/dag], cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1 , Dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og systemiske mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, hvilket ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi atezolizumab og tiragolumab er forsøgsmidler med ukendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med atezolizumab, og fordi det ikke vides, om tiragolumab kan udskilles i modermælk, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med atezolizumab.

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med autoimmun hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Modtog orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1. Patienter, der fik profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Patienter, der har gennemgået større kirurgiske indgreb før cyklus 1, dag 1, som ikke er kommet sig til ECOG-præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen