Terlipressin ved kombineret hepatorenalt syndrom hos patienter med tegn på kronisk nyresygdom (Terli-CKD)

Levercirrhose er en væsentlig årsag til global sundhedsbyrde og tegner sig for 31 millioner handicapjusterede leveår og 1 million dødsfald på verdensplan i 2010. I den naturlige historie af leversygdom er der to klart adskilte kliniske faser. Under den kompenserede fase forbliver patienter asymptomatiske eller oligosymptomatiske. Selvom disse patienter kan udvise tegn på cirrhose, såsom varicer, edderkopper eller abnormiteter i blodprøver, oplever de ikke åbenlyse symptomer på sygdommen. Den mediane overlevelsesrate for disse patienter er cirka 15 år 2. I løbet af levercirrhose kan patienter udvikle ascites, varicealblødning eller hepatisk encefalopati, som markerer overgangen til den dekompenserede fase af sygdommen. Dekompensation er således forbundet med en signifikant reduktion i overlevelse, med en median på cirka 2 år, og ascites er den hyppigste dekompenserende hændelse. Klinisk signifikant portal hypertension, som bestemt af den hepatiske venøse trykgradient, er en hoveddriver for udviklingen af ​​dekompensation. I den dekompenserede fase kan man skelne mellem patienter, der har en eneste hændelse som en dekompenserende hændelse (typisk ascites eller variceal blødning) og dem, der udvikler mere end én dekompenserende hændelse (yderligere dekompensation). Disse patienter risikerer at dø på grund af deres leversygdom.

Hepatorenalt syndrom refererer til en "funktionel" renal dysfunktion, der forekommer hos patienter med cirrhose og ascites på grund af nedsat nyreperfusion sekundært til hæmodynamiske ændringer i den arterielle cirkulation og aktivering af det endogene vasoaktive system. Traditionelt skelnede man mellem hepatorenalt syndrom type 1, som var et hurtigt fremadskridende nyresvigt (stigning af serumkreatinin (SCr) til mere end 2,5 mg/dL inden for to uger) eller hepatorenalt syndrom type 2, som har et mindre hurtigt forløb, med en progressiv stigning af SCr til mere end 1,5 mg/dL. Typisk finder hepatorenalt syndrom type 1 sted i forbindelse med en akut hændelse, hvorimod hepatorenalt syndrom type 2 finder sted ved refraktær ascites i slutstadiet.

I 2015 vedtog International Club of Ascites (ICA) en ny klassificering af nyreinsufficiens ved skrumpelever.

Beslutningen var motiveret af stigende beviser, der tyder på, at serumkreatinin kunne undervurdere den reelle nyrefunktion ved cirrhose på grund af muskelsvind, øget tubulær sekretion af kreatinin, øget distributionsvolumen, der potentielt fortynder kreatinin og interferens med bilirubin. Desuden tillader brugen af ​​tærskler ikke den fleksibilitet, der kræves for at konfrontere en dynamisk situation som hepatorenalt syndrom type 1. For at imødegå disse bekymringer foreslog ICA at vedtage kriterier fra The Kidney Disease: Improving Global Out-comes (KDIGO) retningslinjer, som definerer AKI som en af ​​følgende: 1) stigning i SCr med ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol) /L) inden for 48 timer; eller 2) stigning i SCr til ≥ 1,5x baseline, som er kendt eller formodet at være sket inden for de foregående 7 dage; eller 3) urinvolumen < 0,5 ml/kg/time i 6 timer. I den specifikke sammenhæng med cirrhose foreslog ICA en ændring ved kun at bruge de første tre KDIGO-kriterier, i betragtning af det faktum, at urinproduktion ofte ikke korrekt afspejler nyrefunktionen, da patienter med cirrhose ofte er oliguriske på grund af ivrig natriumretention eller har en falsk høj urinproduktion på grund af brug af diuretika. Endvidere foreslog ICA, at hvis en basisværdi inden for de foregående 7 dage ikke er tilgængelig, kan en SCr inden for de sidste 3 måneder før indlæggelsen anvendes.

Ifølge den relative stigning i kreatinin kan forskellige stadier af AKI identificeres. Det er bemærkelsesværdigt, at AKI kan forekomme, selv når nyrefunktionen forbliver inden for det givne normalområde. Inden for AKI trin I kan der skelnes mellem individer, der opnår en top over SCr ≥ 1,5 mg/dL (stadie Ib) og dem, der opnår en top under denne tærskel (stadie Ia), hvoraf sidstnævnte kan have en lignende overlevelse som dem uden AKI, og hvor AKI oftere er reversibel.

AKI forekommer hos cirka 20 % af hospitalsindlagte patienter med skrumpelever og er forbundet med højere dødelighed hos patienter med skrumpelever indlagt på almindelige afdelinger. Cirka 2/3 af AKI skyldes renal hypoperfusion, som igen kan opdeles i prærenal AKI (reagerende på administration af volumen overbelastning) eller hepatorenal-AKI (HRS-AKI) (ikke reagerer på administration af volumen overbelastning. HRS type 1 (nu inkluderet i HRS-AKI) har en høj dødelighed på næsten 100 %, når den ikke behandles, og er ofte en del af multiorgansvigt (akut ved kronisk leversvigt). Blandt ætiologierne for AKI i cirrhose har hepatorenal AKI den værste prognose.

Diagnosen af ​​HRS-AKI er baseret på at udelukke andre årsager til AKI, hovedsageligt hypovolæmi, igangværende infektion, nefrotoksisk medicin og iboende nyresygdom. Ikke desto mindre har patienter med den stigende forekomst af MASLD (metabolisk dysfunktion associeret steatotisk leversygdom) ofte associerede metaboliske tilstande (såsom diabetes eller arteriel hypertension), som kan føre til kronisk nyreskade og kronisk nyresygdom uafhængigt af levercirrhose og portal hypertension.

Det er afgørende at bemærke, at patienter, der viser tegn på parenkymal nyresygdom ved baseline, ikke kan klassificeres som havende HRS i henhold til den nuværende definition, men i nogle tilfælde kan have en AKI, som følger samme patofysiologi som HRS (HRS-AKI-lignende syndrom).

Ikke desto mindre behandles patienter med HRS-AKI-lignende syndrom regelmæssigt med vasoaktiv terapi, selvom dette vil blive betragtet som off-label brug i tilfælde af terlipressin.

Det er vigtigt, at data vedrørende resultaterne af denne behandling hos patienter, som ikke opfylder den strenge definition af hepatorenalt syndrom, ikke er tilgængelige og er påtrængende nødvendige.

Formålet med nærværende undersøgelse er at evaluere behandlingsresponsen på vasoaktiv terapi hos patienter, som ikke opfylder kriterierne for hepatorenalt syndrom på grund af tilstedeværelsen af ​​tegn på iboende nefropati, men ellers har en høj mistanke om HRS-AKI (HRS-AKI) -lignende syndrom). Det forventes, at læger betragtede tilstedeværelsen af ​​et HRS-AKI-lignende syndrom som den dominerende årsag til AKI, og en høj andel af patienterne blev behandlet med terlipressin og albumin i henhold til klinisk praksis. De sekundære mål omfatter evalueringen af ​​3-måneders, 6-måneders og 12-måneders overlevelsesrater, forbedring af nyrefunktionen på forskellige tidspunkter (delvis eller fuldstændig respons), dødeligheden på hospitalet og varigheden af ​​hospitalsophold. samt behovet for nyreerstatningsterapi, behovet for LT under opfølgning og udvikling af cirrhosekomplikationer og akut-på-kronisk leversvigt.