Terlipressina nella sindrome epatorenale combinata in pazienti con segni di malattia renale cronica (Terli-CKD)

La cirrosi epatica è una delle principali cause di carico sanitario globale, rappresentando 31 milioni di anni di vita corretti per la disabilità e 1 milione di decessi in tutto il mondo nel 2010. Nella storia naturale della malattia epatica esistono due fasi cliniche ben distinte. Durante la fase compensata, i pazienti rimangono asintomatici o oligosintomatici. Sebbene questi pazienti possano presentare segni di cirrosi, come varici, spider nevi o anomalie negli esami del sangue, non manifestano sintomi evidenti della malattia. Il tasso di sopravvivenza mediano per questi pazienti è di circa 15 anni 2. Nel corso della cirrosi epatica, i pazienti possono sviluppare ascite, sanguinamento da varici o encefalopatia epatica, che segna il passaggio alla fase scompensata della malattia. Pertanto, lo scompenso è associato ad una significativa riduzione della sopravvivenza, con una media di circa 2 anni, e l’ascite è l’evento scompensante più frequente. L’ipertensione portale clinicamente significativa, determinata dal gradiente di pressione venosa epatica, è un fattore principale per lo sviluppo dello scompenso. Nella fase scompensata è possibile distinguere tra pazienti che presentano un unico evento scompensante (tipicamente ascite o sanguinamento da varici) e quelli che sviluppano più di un evento scompensante (ulteriore scompenso). Questi pazienti corrono il rischio di morire a causa della loro malattia al fegato.

La sindrome epatorenale si riferisce ad una disfunzione renale "funzionale" che si verifica in pazienti con cirrosi e ascite a causa di una ridotta perfusione renale secondaria ad alterazioni emodinamiche della circolazione arteriosa e all'attivazione del sistema vasoattivo endogeno. Tradizionalmente, si distingueva tra la sindrome epatorenale di tipo 1, che era un'insufficienza renale rapidamente progressiva (aumento della creatinina sierica (SCr) superiore a 2,5 mg/dl entro due settimane) e la sindrome epatorenale di tipo 2, che ha un decorso meno rapido, con un aumento progressivo della SCr superiore a 1,5 mg/dL. Tipicamente, la sindrome epatorenale di tipo 1 si verifica nel contesto di un evento acuto, mentre la sindrome epatorenale di tipo 2 si verifica nell'ascite refrattaria allo stadio terminale.

Nel 2015, l’International Club of Ascites (ICA) ha adottato una nuova classificazione della disfunzione renale nella cirrosi.

La decisione è stata motivata da prove crescenti che suggeriscono che la creatinina sierica potrebbe sottostimare la reale funzione renale nella cirrosi a causa di atrofia muscolare, aumento della secrezione tubulare di creatinina, aumento del volume di distribuzione che potenzialmente diluisce la creatinina e interferenza con la bilirubina. Inoltre, l’uso di soglie non consente la flessibilità necessaria per affrontare una situazione dinamica come la sindrome epatorenale di tipo 1. Per rispondere a queste preoccupazioni, l’ICA ha proposto di adottare i criteri delle linee guida The Kidney Disease: Improving Global Out-comes (KDIGO), che definiscono l’AKI come uno dei seguenti: 1) aumento della SCr di ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol /L) entro 48 ore; o 2) aumento della SCr a ≥ 1,5 volte il basale, che è noto o presunto essersi verificato nei 7 giorni precedenti; o 3) volume di urina < 0,5 ml/kg/h per 6 ore. Nel contesto specifico della cirrosi, l'ICA ha proposto una modifica utilizzando solo i primi tre criteri KDIGO, dato il fatto che la produzione di urina spesso non riflette adeguatamente la funzione renale poiché i pazienti con cirrosi spesso sono oligurici a causa della ritenzione avida di sodio o hanno un produzione di urina falsamente elevata a causa dell’uso di diuretici. Inoltre, l'ICA ha proposto che se un valore di base entro i 7 giorni precedenti non è disponibile, è possibile utilizzare una SCr negli ultimi 3 mesi prima del ricovero.

In base al relativo aumento della creatinina si possono identificare diversi stadi dell'AKI. È evidente che l’AKI può verificarsi anche quando la funzionalità renale rimane entro un range normale. All’interno dello Stadio I dell’AKI, è possibile fare una differenziazione tra gli individui che raggiungono un picco superiore a SCr ≥ 1,5 mg/dL (Stadio Ib) e quelli che raggiungono un picco al di sotto di questa soglia (Stadio Ia), gli ultimi dei quali possono avere una sopravvivenza simile come quelli senza AKI e nei quali l’AKI è più frequentemente reversibile.

L’AKI si verifica in circa il 20% dei pazienti ospedalizzati con cirrosi ed è associato a una mortalità più elevata nei pazienti con cirrosi ricoverati in reparti regolari. Circa 2/3 degli AKI sono dovuti all’ipoperfusione renale, che a sua volta può essere suddivisa in AKI prerenale (rispondente alla somministrazione di sovraccarico di volume) o AKI epatorenale (HRS-AKI) (non responsivo alla somministrazione di sovraccarico di volume. L'HRS di tipo 1 (ora incluso nell'HRS-AKI) ha un'elevata mortalità di quasi il 100% se non trattata ed è spesso parte di un'insufficienza multiorgano (insufficienza epatica acuta o cronica). Tra le eziologie dell’AKI nella cirrosi, l’AKI epatorenale ha la prognosi peggiore.

La diagnosi di HRS-AKI si basa sull'esclusione di altre cause di AKI, principalmente ipovolemia, infezioni in corso, farmaci nefrotossici e malattia renale intrinseca. Tuttavia, con la crescente incidenza di MASLD (malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica) i pazienti hanno spesso condizioni metaboliche associate (come diabete o ipertensione arteriosa) che possono portare a danno renale cronico e malattia renale cronica indipendentemente dalla cirrosi epatica e dall'ipertensione portale.

È fondamentale notare che i pazienti che mostrano segni di malattia renale parenchimale al basale non possono essere classificati come affetti da HRS secondo la definizione attuale, ma a volte possono avere un AKI che segue la stessa fisiopatologia della HRS (sindrome HRS-AKI-simile).

Tuttavia, i pazienti con sindrome HRS-AKI-simile vengono regolarmente trattati con terapia vasoattiva, anche se questo sarebbe considerato un uso off-label nel caso della terlipressina.

È importante sottolineare che i dati riguardanti gli esiti di questa terapia nei pazienti che non soddisfano la definizione rigorosa di sindrome epatorenale non sono disponibili e sono urgentemente necessari.

Lo scopo del presente studio è valutare la risposta al trattamento alla terapia vasoattiva nei pazienti che non soddisfano i criteri della sindrome epatorenale a causa della presenza di segni di nefropatia intrinseca, ma che per il resto hanno un alto sospetto di HRS-AKI (HRS-AKI sindrome simil-simile). Si prevede che i medici considerino la presenza di una sindrome HRS-AKI-simile come la causa dominante di AKI e che un'elevata percentuale di pazienti sia stata trattata con terlipressina e albumina secondo la pratica clinica. Gli obiettivi secondari comprendono la valutazione del tasso di sopravvivenza a 3, 6 e 12 mesi, il miglioramento della funzionalità renale in diversi momenti temporali (risposta parziale o completa), la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza ospedaliera. così come la necessità di terapia sostitutiva renale, la necessità di LT durante il follow-up e lo sviluppo di complicanze della cirrosi e di insufficienza epatica acuta o cronica.