Pilotundersøgelse af anti-CD19 kimæriske antigenreceptor-T-celler (CAR-T-celler) til behandling af recidiverende/refraktære CD19+-maligniteter (PRODIGY)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner i alderen ≥ 18 år.
• Histologisk bekræftet recidiverende eller refraktær CD-19+ malignitet, herunder: non-Hodgkin lymfom (NHL), akut lymfatisk leukæmi (ALL), kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/Richters syndrom. CD-19+ skal bekræftes ved immunhistokemi eller flowcytometrianalyse.
• Individer, som har recidiverende eller refraktær sygdom efter at have svigtet mindst 2 eller flere tidligere behandlingslinjer.
• ECOG Performance Status ≤ 2.
• Forventet levetid > 12 uger.
• Villig til at give samtykke til 15 års opfølgning som en del af IRB 110692: Langsigtet evaluering af biologien og resultaterne af hæmatopoietisk stamcelletransplantation

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hæmatologisk:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3
    • Blodpladeantal ≥ 50.000/mm3
    • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionel ULN

  • Nyre:

    • Serumkreatinin ≤ 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller eGFR >30 ml/min/1,73m2

• For forsøgspersoner i den fødedygtige alder: Negativ graviditetstest eller tegn på postmenopausal status eller tegn på permanent kirurgisk sterilisering. Den postmenopausale status vil blive defineret som at have været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Forsøgspersoner under 50 år:

    • Amenorrheic i ≥ 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; og
    • Luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen

  • Forsøgspersoner ≥ 50 år:

    • Amenorrheic i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger; eller
    • Havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden; eller
    • Havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden
• Personer i den fødedygtige alder og forsøgspersoner med en seksuel partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.4.1.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 2 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til enhver tidligere cancerbehandling, medmindre den behandlende investigator vurderer den som stabil.
• Tilstrækkelig venøs adgang.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

• Trin 2 Berettigelse

  • Følgende kriterier skal bekræftes inden for 7 dage før lymfodepletion. Hvis alle kriterier ikke er opfyldt, bør lymfodepletion forsinkes.

    • Bekræftelse af vellykket CAR-T-fremstilling.
    • Ingen beviser eller mistanke om en infektion.
    • Serumkreatinin ≤ 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller eGFR >30 ml/min/1,73m2
    • Bekræftelse af, at udvaskningsperioder skitseret i afsnit 6.6 er blevet fulgt.
    • Ingen forværring af den kliniske status sammenlignet med hverken de oprindelige berettigelseskriterier, som efter den behandlende læges mening ville øge risikoen for lymfodepletterende kemoterapi signifikant eller udelukke dem fra behandling med undersøgelses CAR-T-terapi.

• Trin 3 Berettigelse

  • Følgende kriterier skal bekræftes før CAR-T-behandling. Hvis alle kriterier ikke er opfyldt, bør CAR-T-behandlingen udsættes.

    • Ingen forværring af den kliniske status sammenlignet med hverken de oprindelige berettigelseskriterier, som efter den behandlende læges opfattelse ville øge risikoen ved behandling med CAR-T-terapi markant.
    • Bekræftelse af, at udvaskningsperioder skitseret i afsnit 6.6 og bilag 11 er blevet fulgt.

Ekskluderingskriterier:

• Autolog eller allogen stamcelletransplantation eller CAR-T-behandling inden for 6 uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion.
• Personer med aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
• Anamnese med autoimmun sygdom (dvs. reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus) med behov for immunsuppressiv medicin inden for 6 måneder.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi CAR-T-celleterapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CAR-T-celler, bør amning afbrydes. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Modtagelse af andre undersøgelsesmidler.
• Forudgående systemisk anti-cancerterapi eller enhver undersøgelsesterapi ≤ 14 dage eller inden for fem halveringstider før påbegyndelse af behandling, alt efter hvad der er kortest.
• Forudgående strålebehandling 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Større operation 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller som ikke er kommet sig helt efter en større operation.
• Diagnosen af ​​en anden malignitet inden for ≤ 2 år før tilmelding til undersøgelsen, bortset fra dem, der anses for at være tilstrækkeligt behandlet uden tegn på sygdom eller symptomer og/eller vil ikke kræve behandling i løbet af undersøgelsens varighed (dvs. basalcelle- eller pladecellehudkræft carcinom in situ i brystet, blæren eller livmoderhalsen, eller lavgradig prostatacancer med Gleason Score ≤ 6). Patienter med transformeret sygdom er tilladt.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom. Bemærk: Hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom behandlet tilstrækkeligt med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i mindst 4 uger, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen vil blive tilladt på forsøg. Forsøgspersonerne skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 3 måneder før den første dosis.
    • QTc-forlængelse defineret som en QTcF > 500 ms.
    • Kendt medfødt lang QT.
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 55 %.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som ≥ 140/90 som vurderet ud fra gennemsnittet af tre på hinanden følgende blodtryksmålinger taget over 10 minutter.
  • Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsmæssige betænkeligheder eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer (f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, [personer får muligvis ikke stof gennem en ernæringssonde], sociale/psykologiske problemer osv.)
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse, radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller seropositiv HIV. Bemærk: Individer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold, der kan kompromittere forsøgspersonens evne til at forstå emneinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt (IP) eller enhver komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Personer, der tager forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6.6 og bilag 11. Medmindre andet er angivet, bør en udvaskningsperiode med forbudt medicin i en periode på mindst fem halveringstider eller som klinisk indiceret forekomme før påbegyndelse af behandlingen.
• Forsøgspersoner med anamnese med klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, anfaldslidelser, pareser, afasi, ukontrolleret cerebrovaskulær sygdom, alvorlige hjerneskader, demens og Parkinsons sygdom.