Pilotstudie mit chimären Anti-CD19-Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) zur Behandlung von rezidivierten/refraktären CD19+-Malignitäten (PRODIGY)

Einschlusskriterien:

• Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histologisch bestätigter rezidivierter oder refraktärer CD-19+-Malignom, einschließlich: Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), akute lymphatische Leukämie (ALL), chronische lymphatische Leukämie (CLL)/Richter-Syndrom. CD-19+ muss durch immunhistochemische oder durchflusszytometrische Analyse bestätigt werden.
• Probanden, die einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung erlitten haben, nachdem mindestens 2 oder mehr vorherige Therapielinien versagt haben.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
• Lebenserwartung > 12 Wochen.
• Bereit, einer 15-jährigen Nachbeobachtung im Rahmen von IRB 110692: Langzeitbewertung der Biologie und Ergebnisse der hämatopoetischen Stammzelltransplantation zuzustimmen

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologische:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3
    • Hämoglobin ≥ 10 g/dl

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN

  • Nieren:

    • Serumkreatinin ≤ 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder eGFR >30 ml/min/1,73 m2

• Für Personen im gebärfähigen Alter: Negativer Schwangerschaftstest oder Nachweis des postmenopausalen Status oder Nachweis einer dauerhaften chirurgischen Sterilisation. Der postmenopausale Status wird definiert als Amenorrhoe seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

  • Probanden < 50 Jahre:

    • Amenorrhoisch für ≥ 12 Monate nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen; Und
    • Luteinisierendes Hormon und follikelstimulierendes Hormon im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung

  • Probanden ≥ 50 Jahre:

    • Amenorrhoe für 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen; oder
    • Hatte eine strahlenbedingte Menopause mit der letzten Menstruation vor >1 Jahr; oder
    • Hatte eine Chemotherapie-bedingte Menopause mit der letzten Menstruation vor >1 Jahr
• Personen im gebärfähigen Alter und Personen mit einem Sexualpartner im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode gemäß Abschnitt 5.4.1 zustimmen.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 2 CTCAE v5.0 nach Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, sofern sie vom behandelnden Prüfer nicht als stabil angesehen werden.
• Ausreichender venöser Zugang.
• Kann eine Einverständniserklärung abgeben und ist bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien entspricht.

• Schritt 2: Teilnahmeberechtigung

  • Die folgenden Kriterien müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Lymphodepletion bestätigt werden. Wenn nicht alle Kriterien erfüllt sind, sollte die Lymphodepletion verzögert werden.

    • Bestätigung der erfolgreichen CAR-T-Fertigung.
    • Keine Hinweise oder Verdacht auf eine Infektion.
    • Serumkreatinin ≤ 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder eGFR >30 ml/min/1,73 m2
    • Bestätigung, dass die in Abschnitt 6.6 beschriebenen Auswaschfristen eingehalten wurden.
    • Keine Verschlechterung des klinischen Status im Vergleich zu den anfänglichen Zulassungskriterien, die nach Ansicht des behandelnden Arztes das Risiko einer lymphodepletierenden Chemotherapie signifikant erhöhen oder sie von der Behandlung mit der CAR-T-Studientherapie ausschließen würde.

• Schritt 3: Teilnahmeberechtigung

  • Die folgenden Kriterien müssen vor der CAR-T-Therapie bestätigt werden. Wenn nicht alle Kriterien erfüllt sind, sollte die CAR-T-Therapie verschoben werden.

    • Keine Verschlechterung des klinischen Status im Vergleich zu den anfänglichen Zulassungskriterien, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Risiken einer Behandlung mit der CAR-T-Therapie erheblich erhöhen würde.
    • Bestätigung, dass die in Abschnitt 6.6 und Anhang 11 beschriebenen Auswaschfristen eingehalten wurden.

Ausschlusskriterien:

• Autologe oder allogene Stammzelltransplantation oder CAR-T-Therapie innerhalb von 6 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zellinfusion.
• Patienten mit aktiver Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (d. h. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes) mit der Notwendigkeit einer immunsuppressiven Medikation innerhalb von 6 Monaten.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie möglicherweise mit der Möglichkeit teratogener oder abtreibender Wirkungen verbunden ist. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Da nach der Behandlung der Mutter mit CAR-T-Zellen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Empfang anderer Ermittlungsbeamter.
• Vorherige systemische Krebstherapie oder eine Prüftherapie ≤ 14 Tage oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor Beginn der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Vorherige Strahlentherapie 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Größere Operation 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von einer größeren Operation noch nicht vollständig erholt haben.
• Die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von ≤ 2 Jahren vor der Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme derjenigen, die als ausreichend behandelt gelten, keine Anzeichen einer Krankheit oder Symptome aufweisen und/oder während der Studiendauer keine Therapie benötigen (z. B. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Karzinom in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradiger Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6). Patienten mit transformierter Krankheit sind zugelassen.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung. Hinweis: Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, die ausreichend mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt wurden und mindestens 4 Wochen lang stabil sind, bevor die erste Dosis der Studienbehandlung in die Studie aufgenommen werden darf. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

• Aktuelle Hinweise auf eine unkontrollierte, erhebliche interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
    • QTc-Verlängerung definiert als QTcF > 500 ms.
    • Bekannte angeborene lange QT-Zeit.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 55 %.
    • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als ≥ 140/90, ermittelt anhand des Mittelwerts von drei aufeinanderfolgenden Blutdruckmessungen über einen Zeitraum von 10 Minuten.
  • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren würde (z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, [Probanden erhalten möglicherweise nicht die Drogen durch eine Ernährungssonde], soziale/psychologische Probleme usw.)
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung, Röntgenbefunde und TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder seropositives HIV. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-(HCV)-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Informationen des Probanden zu verstehen, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat (IP) oder einen Bestandteil in seinen Formulierungen (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Personen, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.6 und Anhang 11 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben, sollte vor Beginn der Behandlung eine Auswaschphase verbotener Medikamente über einen Zeitraum von mindestens fünf Halbwertszeiten oder wie klinisch indiziert erfolgen.
• Personen mit klinisch relevanter ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte wie Epilepsie, Anfallsleiden, Parese, Aphasie, unkontrollierter zerebrovaskulärer Erkrankung, schweren Hirnverletzungen, Demenz und Parkinson-Krankheit.