Studio pilota sulle cellule T del recettore dell'antigene chimerico anti-CD19 (cellule CAR-T) per il trattamento delle neoplasie CD19+ recidivanti/refrattarie (PRODIGY)

Criterio di inclusione:

• Soggetti di età ≥ 18 anni.
• Tumori maligni CD-19+ recidivanti o refrattari confermati istologicamente, tra cui: linfoma non Hodgkin (NHL), leucemia linfoblastica acuta (LLA), leucemia linfocitica cronica (LLC)/sindrome di Richter. CD-19+ deve essere confermato mediante analisi immunoistochimica o citometria a flusso.
• Soggetti che hanno avuto una malattia recidivante o refrattaria dopo aver fallito almeno 2 o più linee terapeutiche precedenti.
• Stato di prestazione ECOG ≤ 2.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Disposto a acconsentire a 15 anni di follow-up come parte dell'IRB 110692: Valutazione a lungo termine della biologia e dei risultati del trapianto di cellule staminali ematopoietiche

• Funzione organica adeguata definita come:

  • Ematologico:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3
    • Emoglobina ≥ 10 g/dl

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale

  • Renale:

    • Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite normale superiore istituzionale (ULN) o eGFR >30 ml/min/1,73 m2

• Per i soggetti in età fertile: test di gravidanza negativo o evidenza di stato post-menopausale o evidenza di sterilizzazione chirurgica permanente. Lo stato post-menopausale sarà definito come amenorreico per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Soggetti < 50 anni di età:

    • Amenorroica per ≥ 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; E
    • Livelli dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituto

  • Soggetti di età ≥ 50 anni:

    • Amenorroica per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; O
    • Ha avuto una menopausa indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa; O
    • Ha avuto una menopausa indotta dalla chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa
• I soggetti in età fertile e i soggetti con un partner sessuale in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come descritto nella Sezione 5.4.1.
• Recupero al basale o ≤ Grado 2 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a qualsiasi precedente terapia antitumorale, a meno che non siano considerate stabili dallo sperimentatore curante.
• Accesso venoso adeguato.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

• Passaggio 2 Idoneità

  • I seguenti criteri devono essere confermati entro 7 giorni prima della linfodeplezione. Se tutti i criteri non vengono soddisfatti, la linfodeplezione deve essere ritardata.

    • Conferma del successo della produzione CAR-T.
    • Nessuna evidenza o sospetto di infezione.
    • Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite normale superiore istituzionale (ULN) o eGFR >30 ml/min/1,73 m2
    • Conferma che sono stati rispettati i periodi di washout descritti nella sezione 6.6.
    • Nessun peggioramento dello stato clinico rispetto ai criteri di ammissibilità iniziali che, a giudizio del medico curante, aumenterebbero significativamente il rischio di chemioterapia linfodepletiva o li escluderebbero dal trattamento con la terapia CAR-T in studio.

• Passaggio 3 Idoneità

  • I seguenti criteri devono essere confermati prima della terapia CAR-T. Se tutti i criteri non vengono soddisfatti, la terapia CAR-T deve essere ritardata.

    • Nessun peggioramento dello stato clinico rispetto ai criteri di ammissibilità iniziali che, a giudizio del medico curante, aumenterebbero significativamente i rischi derivanti dal trattamento con la terapia CAR-T.
    • Conferma che sono stati rispettati i periodi di washout delineati nella sezione 6.6 e nell'Appendice 11.

Criteri di esclusione:

• Trapianto autologo o allogenico di cellule staminali o terapia CAR-T entro 6 settimane dall'infusione pianificata di cellule CAR-T.
• Soggetti con infezione attiva che richiede un trattamento sistemico
• Storia di malattie autoimmuni (es. artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) con necessità di farmaci immunosoppressori entro 6 mesi.
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia con cellule CAR-T può essere associata a potenziali effetti teratogeni o abortivi. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule CAR-T, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Ricevere altri agenti sperimentali.
• Precedente terapia antitumorale sistemica o qualsiasi terapia sperimentale ≤ 14 giorni o entro cinque emivite prima dell'inizio del trattamento, a seconda di quale sia il periodo più breve.
• Precedente radioterapia 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Intervento chirurgico maggiore 4 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore.
• La diagnosi di un altro tumore maligno entro ≤ 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione di quelli considerati adeguatamente trattati senza evidenza di malattia o sintomi e/o che non richiederanno terapia durante la durata dello studio (ad esempio, cancro della pelle basocellulare o squamoso, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice, o cancro della prostata di basso grado con punteggio di Gleason ≤ 6). Sono ammessi i pazienti con malattia trasformata.
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica. Nota: le metastasi cerebrali o la malattia epidurale cranica adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio saranno ammesse allo studio. I soggetti devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

• Evidenza attuale di malattia intercorrente significativa e incontrollata, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 3 mesi prima della prima dose.
    • Prolungamento del QTc definito come QTcF > 500 ms.
    • QT lungo congenito noto.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 55%.
    • Ipertensione non controllata definita come ≥ 140/90 valutata dalla media di tre misurazioni consecutive della pressione arteriosa effettuate nell'arco di 10 minuti.
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o di conformità alle procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire il farmaco, [i soggetti potrebbero non ricevere il farmaco attraverso una sonda], problemi sociali/psicologici, ecc.)
• Infezione attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che comprende anamnesi, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o HIV sieropositivo. Nota: i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che potrebbero compromettere la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo di studio o completare lo studio.
• Nota precedente grave ipersensibilità al prodotto sperimentale (IP) o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.6 e nell'Appendice 11. Salvo diversa indicazione, prima dell’inizio del trattamento dovrebbe verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno cinque emivite o come clinicamente indicato.
• Soggetti con storia di patologie del sistema nervoso centrale clinicamente rilevanti come epilessia, disturbi convulsivi, paresi, afasia, malattia cerebrovascolare non controllata, gravi lesioni cerebrali, demenza e morbo di Parkinson.