Pacritinib in Vacuoles, E1 Ubiqutin-aktiverende enzym, X-bundet, Autoinflammatorisk, Somatisk (VEXAS) syndrom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have UBA1-mutation med en variant allelfrekvens (VAF) på ≥ 2 % påvist på et næste generations sekventeringspanel og have mindst én af følgende aktuelle eller tidligere kliniske manifestationer af VEXAS-syndrom, som bestemt af den behandlende læge:

  • udslæt
  • vaskulitis
  • chondritis
  • okulær/orbital betændelse (f.eks. uveitis/iritis, episkleritis)
  • genitourinær betændelse (f.eks. epididymitis/orchitis)
  • gigt/artralgier
  • lungebetændelse (f.eks. alveolitis/pleural effusion)
  • feber
  • trombose
  • splenomegali
  • hepatomegali
  • myocarditis eller pericarditis
  • cytopenier (defineret som hæmoglobin <11 g/dL, blodplader < 100 X 10^9/L, ELLER absolut neutrofiltal <1,0 X 10^9/L).
• Patienter med VEXAS-syndrom, som aldrig er blevet behandlet med en JAK-I, vil være berettiget til at tilmelde sig undersøgelsen. En stabil kortikosteroiddosis skal opretholdes i mindst 14 dage før start af pacritinib.
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med en anden JAK-I end pacritinib, eller som i øjeblikket behandles med en anden JAK-I end pacritinib, kan være kvalificerede efter en 28 dages udvaskning, hvis enten (i) deres symptomer ikke er tilstrækkeligt kontrolleret, som bestemt af den behandlende læge, eller (ii) de har været ude af stand til at nedtrappe kortikosteroider til et ækvivalent på <10 mg prednison/dag, og efter den behandlende læges mening kan have gavn af en ændring i JAK-I. En stabil kortikosteroiddosis skal opretholdes i mindst 14 dage før start af pacritinib.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 3.

• Organfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min af Cockcroft-Gault
• QTcF < 480 msek.
• Pacritinibs virkning på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi pacritinib har vist sig at være teratogent i dyreforsøg, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention inden studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 3 måneder efter afslutning af studiebehandlingen. Hormonel prævention anses ikke længere for at være meget effektiv alene, da pacritinib er en CYP3A4-inducer og accelererer progesteronmetabolisme. De svangerskabsforebyggende metoder, der anses for at være yderst effektive for WOCBP, der modtager pacritinib, er intrauterine anordninger, en vasektomiseret partner og seksuel afholdenhed. Hormonelle præventionsmidler (f.eks. Depo-Provera) alene betragtes ikke som højeffektive præventionsmetoder alene, når de er i behandling med pacritinib; sådanne hormonelle præventionsmidler bør kombineres med en yderligere barrieremetode (kondom, membran med sæddræbende gel eller kondomer med sæddræbende midler for at blive betragtet som yderst effektive. Andre meget effektive præventionsmetoder omfatter intrauterin enhed (IUD), bilateral tubal okklusion, partnervasektomi eller total seksuel afholdenhed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant.
• Patienter med myelodysplastiske neoplasmer (MDS) eller plasmacelledyskrasier er berettigede, hvis de ikke gennemgår aktiv behandling. Støttende pleje er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere brug af pacritinib.
• Brug af en anden JAK-hæmmer inden for 28 dage efter C1D1 af pacritinib.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler. Patienter kan være berettigede efter 28 dages udvaskning.
• Modtager i øjeblikket immunsuppressiva (bortset fra kortikosteroider), sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARDs) eller biologiske cytokinhæmmere. Patienter kan være berettigede efter 28 dages udvaskning.
• En historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pacritinib.
• Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere. Patienter kan være berettigede efter udvaskningsperiode på 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller ukontrolleret hjertearytmi.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter C1D1 eller negativ uringraviditetstest inden for 3 dage efter C1D1.
• Kendt aktiv virusinfektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
• Patienter med latent tuberkulose. Patienter skal have en negativ T-Spot under screening for at være berettiget.
• Klinisk signifikante blødningshændelser inden for de foregående 3 måneder, medmindre de er provokeret (f.eks. på grund af traumer eller operation).