Pacritinib nei vacuoli, enzima E1 attivante l'ubiqutina, sindrome autoinfiammatoria somatica legata all'X (VEXAS)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una mutazione UBA1 con una frequenza allelica variante (VAF) ≥ 2% rilevata su un pannello di sequenziamento di prossima generazione e avere almeno una delle seguenti manifestazioni cliniche attuali o passate della sindrome VEXAS, come determinato dal medico curante:

  • eruzione cutanea
  • vasculite
  • condrite
  • infiammazione oculare/orbitale (ad es. uveite/irite, episclerite)
  • infiammazione genitourinaria (ad es. epididimite/orchite)
  • artriti/artralgie
  • infiammazione polmonare (ad es. alveolite/versamento pleurico)
  • febbre
  • trombosi
  • splenomegalia
  • epatomegalia
  • miocardite o pericardite
  • citopenie (definite come emoglobina <11 g/dL, piastrine < 100 X 10^9 /L, O conta assoluta dei neutrofili <1,0 X 10^9 /L).
• I pazienti con sindrome VEXAS che non sono mai stati trattati con un JAK-I potranno essere arruolati nello studio. Una dose stabile di corticosteroidi deve essere mantenuta per almeno 14 giorni prima dell’inizio del trattamento con pacritinib.
• I pazienti che sono stati precedentemente trattati con un JAK-I diverso da pacritinib, o che sono attualmente in trattamento con un JAK-I diverso da pacritinib, possono essere idonei dopo un periodo di washout di 28 giorni se (i) i loro sintomi non sono adeguatamente controllati, come determinato dal medico curante, o (ii) non sono stati in grado di ridurre gradualmente i corticosteroidi a un equivalente di <10 mg di prednisone al giorno e, secondo il parere del medico curante, possono trarre beneficio da una modifica del JAK-I. Una dose stabile di corticosteroidi deve essere mantenuta per almeno 14 giorni prima dell’inizio del trattamento con pacritinib.
• Almeno 18 anni di età.
• Stato di prestazione ECOG ≤ 3.

• Funzione dell'organo come definita di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault
• QTcF < 480 ms.
• Gli effetti di pacritinib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché pacritinib si è dimostrato teratogeno negli studi sugli animali, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato prima dell’arruolamento nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento in studio. La contraccezione ormonale non è più considerata altamente efficace da sola poiché pacritinib è un induttore del CYP3A4 e accelera il metabolismo del progesterone. I metodi contraccettivi considerati altamente efficaci per le WOCBP che ricevono pacritinib sono i dispositivi intrauterini, il partner vasectomizzato e l'astinenza sessuale. I contraccettivi ormonali (ad es. Depo-Provera) da soli non sono considerati metodi contraccettivi altamente efficaci quando sono in trattamento con pacritinib; tali contraccettivi ormonali devono essere associati ad un metodo di barriera aggiuntivo (preservativo, diaframma con gel spermicida o preservativi con spermicidi per essere considerati altamente efficaci. Altri metodi contraccettivi altamente efficaci includono il dispositivo intrauterino (IUD), l'occlusione tubarica bilaterale, la vasectomia del partner o l'astinenza sessuale totale. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile.
• I pazienti con neoplasie mielodisplastiche (MDS) o discrasie plasmacellulari sono idonei se non sono sottoposti a trattamento attivo. È consentita la terapia di supporto.

Criteri di esclusione:

• Precedente utilizzo di pacritinib.
• Uso di un altro inibitore JAK entro 28 giorni dalla C1D1 di pacritinib.
• Attualmente sto ricevendo altri agenti investigativi. I pazienti possono essere idonei dopo il periodo di washout di 28 giorni.
• Attualmente in trattamento con immunosoppressori (diversi dai corticosteroidi), farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o inibitori biologici delle citochine. I pazienti possono essere idonei dopo il periodo di washout di 28 giorni.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a pacritinib.
• Uso concomitante di potenti inibitori o induttori del CYP3A4. I pazienti possono essere idonei dopo un periodo di washout di 28 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca incontrollata.
• In gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero negativo entro 7 giorni dal C1D1 o un test di gravidanza sulle urine negativo entro 3 giorni dal C1D1.
• Infezione virale attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
• Pazienti con tubercolosi latente. Per essere idonei, i pazienti devono avere un T-Spot negativo durante lo screening.
• Eventi di sanguinamento clinicamente significativi nei 3 mesi precedenti, a meno che non siano provocati (ad esempio, a causa di traumi o interventi chirurgici).