Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Humant amniotisk mesenkymalt cellesekretom til neurodegeneration og neuroinflammation (CONTRASTOME)

7. september 2026 opdateret af: Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Kontrastering af kronisk inflammation og neurodegeneration ved at bruge det humane amniotiske mesenkymalcellesekretom som en innovativ terapeutisk strategi

Neurodegenerative sygdomme er invaliderende tilstande karakteriseret ved kronisk inflammation, hvilket fører til dysfunktion af både de ikke-neuronale cellulære komponenter i centralnervesystemet og perifere blodimmunceller. Det er således afgørende at udvikle en innovativ terapeutisk strategi, der ikke kun effektivt kontrasterer neurodegeneration, men også har til formål at reducere inflammation.

Det overordnede formål med undersøgelsen er at give en præklinisk in vitro demonstration af det immunmodulerende og pro-regenerative potentiale af det humane amniotiske mesenchymale stromacelle (hAMSC) sekretom til at modvirke neurodegeneration.

Dette potentiale vil blive evalueret i tredimensionelle in vitro-modeller af neurodegenerative sygdomme, såsom amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og kronisk demyeliniserende sygdom (multipel sklerose - MS). Til dette formål omfatter undersøgelsen prøveindsamling fra patienter uden farmakologisk behandling og uden medicinsk udstyr. Patienter diagnosticeret med ALS, patienter diagnosticeret med MS og raske frivillige vil blive rekrutteret til at indsamle blodprøver og hudbiopsier. Patientspecifikke og kontrolorganoide platforme, der efterligner cellulær heterogenitet og tredimensionelle interaktioner i centralnervesystemet inklusive det inflammatoriske rum, vil blive udviklet til at blive brugt som et værdifuldt værktøj til at undersøge in vitro-effektiviteten af ​​hAMSC-sekretomet.

Studieoversigt

Status

Status

Angiver den aktuelle rekrutteringsstatus eller den udvidede adgangsstatus.
Aktiv, ikke rekrutterende

Betingelser

Betingelser

Den sygdom, lidelse, syndrom, sygdom eller skade, der undersøges. På ClinicalTrials.gov kan tilstande også omfatte andre sundhedsrelaterede problemer, såsom levetid, livskvalitet og sundhedsrisici.

Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.

Undersøgelsestype

Undersøgelsestype

Beskriver karakteren af ​​en klinisk undersøgelse. Undersøgelsestyper omfatter interventionelle undersøgelser (også kaldet kliniske forsøg), observationsundersøgelser (herunder patientregistre) og udvidet adgang.
Interventionel

Tilmelding (Anslået)

Tilmelding

Antallet af deltagere i en klinisk undersøgelse. Den "forventede" tilmelding er det mål for antallet af deltagere, som forskerne skal bruge til undersøgelsen.
60

Fase

Fase

Stadiet af et klinisk forsøg, der studerer et lægemiddel eller et biologisk produkt, baseret på definitioner udviklet af U.S. Food and Drug Administration (FDA). Fasen tager udgangspunkt i undersøgelsens formål, antallet af deltagere og andre karakteristika. Der er fem faser: Tidlig fase 1 (tidligere opført som fase 0), fase 1, fase 2, fase 3 og fase 4. Ikke relevant bruges til at beskrive forsøg uden FDA-definerede faser, herunder forsøg med enheder eller adfærdsmæssige indgreb.
  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiekontakt

Navn og kontaktoplysninger for den person, der kan besvare spørgsmål om tilmelding til en klinisk undersøgelse. Hvert sted, hvor undersøgelsen udføres, kan også have en specifik kontaktperson, som kan være bedre i stand til at besvare disse spørgsmål.

Studiesteder

  • Italien
      • Roma, Italien, 00168
        • Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
      • Rome, Italien, 00168
        • Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Berettigelseskriterier

De nøglekrav, som personer, der ønsker at deltage i et klinisk studie, skal opfylde eller de egenskaber, de skal have. Kvalifikationskriterier består af både inklusionskriterier (som er nødvendige for at en person kan deltage i undersøgelsen) og eksklusionskriterier (som forhindrer en person i at deltage). Typer af berettigelseskriterier omfatter, om en undersøgelse accepterer raske frivillige, har alders- eller aldersgruppekrav eller er begrænset af køn.

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen

Tager imod sunde frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Til patienter med amyotrofisk lateral sklerose (ALS): i alderen mellem 50 og 60 år og tilsvarende alder for sygdommens begyndelse og varighed.
  • For patienter med multipel sklerose (MS): med nyligt bekræftet diagnose af MS, i alderen mellem 20 og 50 år og i betragtning af forholdet mellem mænd og kvinder i MS på ca. 2:1.
  • For raske frivillige: ægtefæller til patienter, der ikke er påvirket af nogen neurologisk sygdom og matcher deres alder og kønsforhold for begge tilstande.

Ekskluderingskriterier:

  • Patienter, der ikke giver samtykke til at deltage i undersøgelsen.
  • MS-patienter, der har modtaget behandling med immunmodulatorer eller kortikosteroider og er i en akut fase af sygdommen.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Grundvidenskab
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm

Deltagergruppe / Arm

En gruppe eller undergruppe af deltagere i et klinisk forsøg, der modtager en specifik intervention/behandling eller ingen intervention i henhold til forsøgets protokol.
Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.
Eksperimentel: Patienter diagnosticeret med amyotrofisk lateral sklerose
Amyotrofiske laterale sklerosepatienter vil blive rekrutteret til at opnå venøs blodprøve og hudbiopsi for at optimere en tredimensionel cellulær model af multipel sklerose, som bestemmer de neurobeskyttende og anti-inflammatoriske/immunmodulerende virkninger af det humane amniotiske mesenkymale stromacellesekretom.
Andet: Venøs blodudtagning og hudbiopsi
Hudvævet vil blive brugt til at isolere fibroblaster, som derefter vil blive omprogrammeret til inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er). Disse iPSC'er vil blive differentieret for at udvikle patientspecifikke og kontrollere organoider. Blodprøverne vil blive brugt til at isolere perifere mononukleære blodceller (PBMC) for at studere bidraget af inflammation i de udviklede in vitro-modeller.
Eksperimentel: Patienter diagnosticeret med multipel sklerose
Multipel sklerosepatienter vil blive rekrutteret til at opnå venøs blodudtagning og hudbiopsi, for at optimere en tredimensionel cellulær model af dissemineret sklerose, som bestemmer de neurobeskyttende og antiinflammatoriske/immunmodulerende virkninger af det humane amniotiske mesenchymale stromacellesekretom.
Andet: Venøs blodudtagning og hudbiopsi
Hudvævet vil blive brugt til at isolere fibroblaster, som derefter vil blive omprogrammeret til inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er). Disse iPSC'er vil blive differentieret for at udvikle patientspecifikke og kontrollere organoider. Blodprøverne vil blive brugt til at isolere perifere mononukleære blodceller (PBMC) for at studere bidraget af inflammation i de udviklede in vitro-modeller.
Aktiv komparator: Raske frivillige, patienters upåvirkede ægtefæller
Ægtefæller til patienter vil blive tilmeldt som raske kontroller, der matcher deres alder og mand-til-hun-forhold for begge tilstande, for at opnå venøs blodprøve og hudbiopsi, for at udvikle en kontrolmodel til at evaluere den prækliniske effekt af det menneskelige amniotisk mesenkymalt stromalcellesekretom.
Andet: Venøs blodudtagning og hudbiopsi
Hudvævet vil blive brugt til at isolere fibroblaster, som derefter vil blive omprogrammeret til inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er). Disse iPSC'er vil blive differentieret for at udvikle patientspecifikke og kontrollere organoider. Blodprøverne vil blive brugt til at isolere perifere mononukleære blodceller (PBMC) for at studere bidraget af inflammation i de udviklede in vitro-modeller.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Primære resultatmål

I et klinisk studies protokol er det planlagte resultatmål, der er det vigtigste for at evaluere effekten af ​​en intervention/behandling. De fleste kliniske undersøgelser har ét primært resultatmål, men nogle har mere end ét.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Neuritlængdemåling i en tredimensionel cellulær model af amyotrofisk lateral sklerose.
Tidsramme: 18 måneder
Organoider fra inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) isoleret fra hudbiopsier af 6 amyotrofisk lateral sklerose (ALS) patienter og 6 raske kontroller vil blive genereret. Neuritdegeneration vil blive målt i fluorescensmikroskopi som total βIII-TUBULIN-positiv fiberlængde divideret med antallet af βIII-TUBULIN-positive celler i mikrometer. Målinger vil blive taget fra mindst 5 ALS og 5 kontrolorganoider for at analysere korrelationer og forskelle mellem grupper. Signifikansniveauet for statistiske test og modeller er sat til 0,05.
18 måneder
Procentdel af apoptotiske celler i en tredimensionel cellulær model af amyotrofisk lateral sklerose.
Tidsramme: 18 måneder
Organoider fra inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) isoleret fra hudbiopsier af 6 amyotrofisk lateral sklerose (ALS) patienter og 6 raske kontroller vil blive genereret. Apoptose vil blive vurderet ved procentdelen af ​​propidiumiodid-positive celler, der repræsenterer andelen af ​​døde celler i forhold til det samlede antal celler. Målinger vil blive taget fra mindst 5 ALS og 5 kontrolorganoider for at analysere korrelationer og forskelle mellem grupper. Signifikansniveauet for statistiske test og modeller er sat til 0,05.
18 måneder
Områdemåling af beskadiget myelin i en tredimensionel cellulær model af multipel sklerose.
Tidsramme: 18 måneder
Organoider fra inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) isoleret fra hudbiopsier af 6 multipel sklerose (MS) patienter og 6 raske kontroller vil blive genereret. Myelinskedebeskadigelse vil blive vurderet via immunfluorescens som reduktionen i myelinmarkørfarvet område versus det totale snitareal. Målinger vil blive taget fra mindst 5 MS og 5 kontrolorganoider for at analysere korrelationer og forskelle mellem grupper. Signifikansniveauet for statistiske test og modeller er sat til 0,05.
18 måneder
Antal betændte mikrogliaceller i en tredimensionel cellulær model af multipel sklerose.
Tidsramme: 18 måneder
Organoider fra inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) isoleret fra hudbiopsier af 6 multipel sklerose (MS) patienter og 6 raske kontroller vil blive genereret. Mikroglial aktivering vil blive vurderet ved morfologiske variationer, klassificering af celler som homøostatiske, forgrenede, hyperforgrenede eller amøboide. Inflammatorisk mikroglia-stigning vil blive defineret som andelen af ​​aktiverede morfologiceller i forhold til det samlede celletal. Inflammatoriske markører HLA-DR og iNOS vil blive evalueret med hensyn til CD68 og IBA1 positive celler og fluorescensintensitet. Målinger vil blive taget fra mindst 5 MS og 5 kontrolorganoider for at analysere korrelationer og forskelle mellem grupper. Signifikansniveauet for statistiske test og modeller er sat til 0,05.
18 måneder
Neuritlængdemåling i amyotrofisk lateral skleroseorganoider efter behandling med humant amniotisk mesenkymalt stromalcellesekretom.
Tidsramme: 24 måneder
Neuritlængde i amyotrofisk lateral sklerose (ALS)-afledte organoider behandlet med humant amniotisk mesenchymal stromalcelle (hAMSC) sekretom vil blive kvantificeret ved hjælp af fluorescensmikroskopi som den samlede βIII-TUBULIN-positive fiberlængde divideret med antallet af βIII-positive TUBULIN . HAMSC-sekretomets evne til at genoprette ALS-organoider (mindst 5) til værdier tæt på sunde donororganoider (mindst 5) vil blive evalueret. Signifikansniveauet er sat til 0,05.
24 måneder
Procentdel af apoptotiske celler i amyotrofiske laterale skleroseorganoider efter behandling med humant amniotisk mesenkymalt stromalcellesekretom.
Tidsramme: 24 måneder
Apoptose vil blive målt ved reduktionen i propidiumiodid-positive celler, udtrykt som en procentdel af det samlede antal celler, i amyotrofisk lateral sklerose (ALS)-afledte organoider behandlet med humant amniotisk mesenchymal stromalcelle (hAMSC) sekretom. HAMSC-sekretomets evne til at genoprette ALS-organoider (mindst 5) til værdier tæt på sunde donororganoider (mindst 5) vil blive evalueret. Signifikansniveauet er sat til 0,05.
24 måneder
Områdemåling af beskadiget myelin i multipel sklerose-organoider efter behandling med humant amniotisk mesenkymalt stromalcellesekretom.
Tidsramme: 24 måneder
Reduktion af demyeliniserede områder i multipel sklerose (MS)-afledte organoider behandlet med humant amniotisk mesenchymal stromalcelle (hAMSC) sekretom vil blive målt ved stigningen i modne oligodendrocytmarkører i forhold til det samlede snitareal. HAMSC-sekretomets evne til at genoprette MS-organoider (mindst 5) til værdier tæt på sunde donororganoider (mindst 5) vil blive evalueret. Signifikansniveauet er sat til 0,05.
24 måneder
Antal immunregulerende mikrogliaceller i multipel sklerose-organoider efter behandling med humant amniotisk mesenkymalt stromalcellesekretom.
Tidsramme: 24 måneder
Erhvervelsen af ​​en immunregulerende fænotype vil blive bestemt i multipel sklerose (MS)-afledte organoider efter behandling med humant amniotisk mesenchymal stromalcelle (hAMSC)-sekretom ved at analysere celler, der er iNOS-negative, arginase-positive og HLA-DR-lave. Immunfluorescensanalyse vil tælle antallet af celler, der er positive for inflammatoriske/immunoregulatoriske markører ud af de samlede mikrogliale IBA1+-celler. Ændringer i fluorescensintensitet vil også blive evalueret. HAMSC-sekretomets evne til at genoprette MS-organoider (mindst 5) til værdier tæt på sunde donororganoider (mindst 5) vil blive evalueret. Signifikansniveauet er sat til 0,05.
24 måneder

Sekundære resultatmål

Sekundære resultatmål

I en klinisk undersøgelses protokol er et planlagt resultatmål, der ikke er lige så vigtigt som det primære resultatmål for at evaluere effekten af ​​en intervention, men som stadig er af interesse. De fleste kliniske undersøgelser har mere end ét sekundært resultatmål.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Procentdel af ændrede immunfænotypiske markører hos patienter med amyotrofisk lateral sklerose og multipel sklerose
Tidsramme: 18 måneder
Den ændrede immunfænotype af mononukleære celler i perifert blod (PBMC) fra patienter med amyotrofisk lateral sklerose (ALS, n=15) og dissemineret sklerose (MS, n=15) vil blive sammenlignet med alders- og kønsmatchede raske kontroller PBMC (n) =30). Flowcytometri vil blive brugt til at identificere ændringer i T- og B-lymfocytter og monocytter og deres undergrupper, herunder naive og hukommelsesundergrupper, alderdomsstatus, ekspression af aktiveringsmarkører og costimulerende molekyler. Procentdelen af ​​mere end 40 markører vil blive taget i betragtning, og positiv ekspression for hver markør vil blive registreret. Immunfænotypisk variation mellem patient-PBMC og rask kontrol-PBMC vil blive betragtet som statistisk signifikant med en p-værdi < 0,05.
18 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sponsor

Den organisation eller person, der igangsætter undersøgelsen, og som har myndighed og kontrol over undersøgelsen.
Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Efterforskere

Efterforskere

En forsker involveret i et klinisk studie. Beslægtede termer omfatter stedets principal investigator, site sub-investigator, studieformand, undersøgelsesleder og undersøgelseshovedinvestigator.
  • Ledende efterforsker: Ornella Parolini, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

Studiestart

Den faktiske dato, hvor den første deltager blev tilmeldt en klinisk undersøgelse. Den "forventede" undersøgelses startdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens startdato.
17. januar 2025

Primær færdiggørelse (Faktiske)

Primær færdiggørelse

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention for at indsamle endelige data for det primære resultatmål. Hvorvidt det kliniske studie sluttede i henhold til protokollen eller blev afsluttet, påvirker ikke denne dato. For kliniske undersøgelser med mere end ét primært resultatmål med forskellige afslutningsdatoer refererer dette udtryk til den dato, hvor dataindsamlingen er afsluttet for alle de primære resultatmål. Den "forventede" primære afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være den primære afslutningsdato for undersøgelsen.
31. marts 2026

Studieafslutning (Anslået)

Studieafslutning

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention/behandling for at indsamle endelige data for de primære resultatmål, sekundære udfaldsmål og uønskede hændelser (det vil sige den sidste deltagers sidste besøg). Den "forventede" undersøgelses afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens afslutningsdato.
28. februar 2027

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

Først indsendt

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsendte en undersøgelsespost til ClinicalTrials.gov. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den første indsendte dato og postens tilgængelighed på ClinicalTrials.gov (den første offentliggjorte dato).
16. juli 2024

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsender en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Sponsoren eller investigatoren skal muligvis revidere og indsende en undersøgelsespost en eller flere gange, før NLM's kvalitetskontrolkriterier er opfyldt. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
9. august 2024

Først opslået (Faktiske)

Først opslået

Datoen, hvor undersøgelsesposten først var tilgængelig på ClinicalTrials.gov efter National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgang er afsluttet. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte undersøgelsesposten, og den første offentliggjorte dato.
13. august 2024

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

Sidste opdatering sendt

Den seneste dato, hvor ændringer i en undersøgelsespost blev gjort tilgængelig på ClinicalTrials.gov. Der kan være en forsinkelse mellem det tidspunkt, hvornår ændringerne blev indsendt til ClinicalTrials.gov af undersøgelsens sponsor eller investigator (datoen for sidste opdatering afsendt) og den sidste opdatering, der blev sendt.
9. september 2026

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte ændringer til en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
7. september 2026

Sidst verificeret

Sidst verificeret

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator bekræftede oplysningerne om en klinisk undersøgelse på ClinicalTrials.gov som nøjagtige og aktuelle. Hvis en undersøgelse med rekrutteringsstatus som rekruttering; rekrutterer endnu ikke; eller aktiv, ikke rekruttering er ikke blevet bekræftet inden for de seneste 2 år, er undersøgelsens rekrutteringsstatus vist som ukendt.
1. september 2026

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

Andre undersøgelses-id-numre

Andre identifikatorer eller ID-numre end NCT-nummeret, der er tildelt til en klinisk undersøgelse af undersøgelsens sponsor, finansieringsgivere eller andre. Disse numre kan omfatte unikke identifikatorer fra andre forsøgsregistre og National Institutes of Health-bevillingsnumre.
  • 6823

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Cookieindstillinger

Vi bruger cookies for at sikre, at vi giver dig den bedste oplevelse på vores hjemmeside. For flere detaljer skal du læse omhyggeligt vores Politik om beskyttelse af personlige oplysninger og cookies. ...>>>Du kan når som helst ændre dine præferencer eller trække dit samtykke tilbage ved at slette cookies fra din hjemmeside eller computer som beskrevet i politikken. Accepter det og vælg dine præferencer ved at markere de tilsvarende felter i afsnittet "Administrer indstillinger" nedenfor. Læs vores servicevilkår omhyggeligt, inden du fortsætter med at bruge nogen del af dette websted.
«Administrer indstillinger