Anti-CD19 kimæriske antigenreceptor-T-celler til refraktær systemisk lupus erythematosus

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, i alderen 3-65 år.
2. Har en diagnose af SLE og opfylder klassifikationskriterierne i 2019 European League Against Rheumatism (EULAR) og American College of Rheumatology (ACR).
3. Positivt antinukleært antistof (ANA): ANA ved en titer på ≥ 1:80 på Hep-2-celler eller tilsvarende positiv test (nogensinde) og/eller en positiv anti-dsDNA-serumantistoftest (baseret på ELISA-assay, ≥ 30 IE/mL ).

4. Refraktær SLE og/eller refraktær lupus nefritis (LN):

   • 4.1 Ildfast SLE 4.1.1 Patienterne fik mindst 7,5 mg/kg/dag af prednisolon for at opretholde lav sygdomsaktivitet eller SLEDAI 2K-score ≥8.

   4.1.2 Rutinemæssig behandling er ineffektiv, eller sygdommen vender tilbage efter remission. Definition af rutinebehandling: brug glukokortikoid (mere end 1mg/kg/d) og cyclophosphamid i 6 måneder; og enhver af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 3 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler såsom rituximab, belizumab eller telitacicept;

   • 4.2 Refraktær LN 4.2.1 Diagnose af SLE baseret på 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR), Biopsi-bevist LN klasse III, IVa [eksklusive III (C), IV-S (C) ) og IV-G (C)] eller, klasse V lupus nefritis kombineret med klasse III eller IV, i henhold til 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriterier, se bilag 3. Biopsi skal udføres inden for 6 måneder før eller under screeningen.

   4.2.2 Refraktær lupus nefritis er defineret som ingen induceret remission til behandlingsregimer indeholdende mindst ét ​​immunsuppressivt middel (inklusive glukokortikoider, CTX, tacrolimus, MME og cyclosporin) efter 3 til 6 måneder, ledsaget af ingen reduktion (eller forværring) af proteinuri eller vedvarende antistofpositiv. .

5. CD19+ på B-celler og kontinuerlig seponering af de immunsuppressive lægemidler i mere end 1 uge.
6. Patienternes rutinemæssige lymfocyttal er > 1 × 109/L, og der er ingen kontraindikation for celleindsamling.
7. Ingen alvorlig allergi.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore 0 til 2.
9. Patienterne forventes at leve i mindst 90 dage.
10. Forsøgspersoner og/eller deres værge skal forstå og underskrive det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Nedsat bevidsthed eller intrakraniel hypertension:

   • Intrakraniel trykstigning var over 15 mmHg;
   • Organisk encefalopatisyndrom, cerebrovaskulær ulykke, encephalitis eller vaskulitis i centralnervesystemet, synsforstyrrelser og andre hjernelæsioner, der kræver indgriben.

2. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens eller alvorlig hjertearytmi:

   • Tidligere dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ekkokardiografi på <45% i de 12 måneder;
   • Unormalt elektrokardiogram (EKG): venstre grenblok, bifascikulær blokering eller enhver klinisk betydningsfuld EKG-abnormitet;
   • Kongenitalt langt QT-syndrom eller forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel;
   • Enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification;
   • Ustabil eller dårligt kontrolleret angina pectoris, herunder prinzmetal-varianten af ​​angina pectoris;
   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder.

3. Symptomer på alvorlig åndedrætssvigt:

   • Hypoxæmisk respirationssvigt: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg ved havoverfladen, hvilende og vejrtrækningsluftforhold;
   • Personer med pulmonal hypertension (PH): gennemsnitligt pulmonal arterietryk (mPAP) ≥25 mmHg målt ved højre hjertekateterisering (RHC);
   • Personer med hyperkapni (PaCO2 ≥ 50 mmHg) og/eller respiratorisk dysfunktion (PH <7,25) );
   • Iltindånding var påkrævet for at opretholde oxygenmætning;
   • Akutte eller kroniske luftvejssygdomme, der ikke er relateret til SLE, såsom akut lungebetændelse og interstitiel lungesygdom.
4. Sameksistens med andre maligne sygdomme.
5. Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC).
6. Sepsis eller andre ukontrollerbare infektioner: aktiv ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (undtagen neglesvampeinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces.
7. Ukontrollerbar diabetes: efter mindst 3 måneders diæt og motion eller lignende behandling, fastende blodsukker (FBG) ≥ 8,0 mmol/L, postprandial blodsukker (PBG) ≥ 15 mmol/L og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≥8,0 %; diabetisk ketoacidose eller andre ukontrollerbare komplikationer af diabetes.
8. Alvorlig psykisk sygdom: alkohol- eller stofmisbrug, demens eller enhver anden tilstand, der ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage den planlagte behandling eller til at forstå informeret samtykke på undersøgelsesstedet.
9. Tilsyneladende og aktive intrakranielle læsioner på kraniel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
10. Gennemgik organtransplantation, undtagen SCT.
11. Drægtige hunner eller diegivende.
12. Positiv test for infektiøs hepatitis, erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) eller syfilis.
13. Ingen indsamling af perifere mononukleære blodceller (PBMC) eller frosne PBMC til CAR T-cellefremstilling.
14. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73m2.
15. Patienter, som ikke er i stand til at seponere immunsuppressionsmidler i ≥7 dage, eller hvis tilstand gentager sig under seponering, mens risikoen for alvorlige bivirkninger vurderes af investigator.
16. Enhver aktiv hudsygdom, der kan interferere med evalueringen af ​​SLE, herunder men ikke begrænset til psoriasis, dermatomyositis, systemisk sklerose, ikke-SLE hudmanifestationer (f.eks. kutane vaskulopatier, peripapillær dilatation, fingerspidssklerose, reumatoid nodules, erythema multiforme, erythema multiforme ), eller lægemiddel-induceret lupus.