Et første-i-menneskeligt klinisk forsøg ved hjælp af en genterapi med patientens egne stamceller til behandling af tidlig type 1-diabetes (IMMUNOSTEM)

Formål:

Formålet med forsøget er at vurdere sikkerhedsprofilen for undersøgelsesbehandlingen og at evaluere dens effektivitet med hensyn til forbedring af nøgle diabeteshåndteringsparametre, herunder insulinbehov og ß-cellefunktion, og immunologiske parametre, hos patienter med T1D ved nyere begyndelse / diagnose og med rest-cellefunktion.

Begrundelse:

Undersøgelsesbehandlingen består af en autolog CD34+-nikret population, der indeholder HSPC'er transduceret ex vivo med en tredje generation VSV-G-pseudotypet LVV, der koder for HPD-L1 cDNA. Lægemiddelproduktet (DP) er sammensat af genetisk modificerede autologe CD34+ HSPC'er formuleret i kryokonserveringsmedium, overført til den endelige containerlukning og kryokonserveret.

Handlingsmekanismen er baseret på evnen til PD-L1-udtrykkende HSPC'er til at udøve immunoregulerende egenskaber aktivitet og ablate undertrykker den autoimmune reaktion induceret af auto-reaktive T-lymfocytter, ved at huse til stedet for betændelsessted, d.e., panreas.

PD-L1 er liganden for PD-1-receptoren, der primært udtrykkes på aktiverede T-celler. Tværbinding af PD-L1 og PD-1 hæmmer T-celleaktivering og favoriserer deres udmattelse/apoptose og hos mus, der er mangelfulde i PD-L1/PD-1, udvikler accelereret diabetes. HSPC'er er blevet vidt anvendt som en effektiv terapeutisk tilgang i hæmatologiske maligniteter og har vist at være sikre hos mennesker.

Immunologisk baserede kliniske forsøg, der hidtil er udført, har ikke undladt at helbrede T1D, delvis fordi disse tilgange var ikke -specifikke. Da sygdommen er drevet af autoreaktive CD4+ T -celler, der ødelægger ß -celler, er transplantation af hæmatopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC'er) for nylig blevet tilbudt som en terapi for T1D. Vores transkriptomiske profilering af HSPC'er afslørede, at disse celler er mangelfulde i PD-L1, et vigtigt immunkontrolpunkt, i T1D-ikke-overvældende diabetiker (NOD) musemodel. Især spiller det immunoregulerende molekyle PD-L1 en determinant rolle i kontrol/inhibering af aktiverede T-celler og opretholder således immuntolerance. Endvidere afslørede vores genom-dækkende og bioinformatiske analyse eksistensen af ​​et netværk af mikroRNA'er (miRNA'er), der kontrollerer PD-L1-ekspression, og lyddæmpning af en af ​​de vigtigste ændrede miRNA'er gendannede PD-L1-ekspression i HSPC'er. Efterforskerne forsøgte derfor at afgøre, om restaurering af denne defekt ville kurere T1D som et alternativ til immunsuppression. Genetisk konstrueret eller farmakologisk modulerede HSPC'er, der overudtrykker PD-L1, inhiberede den autoimmune respons in vitro, vendte diabetes i nyligt hyperglykæmiske nodmus in vivo og hjemstedede til pancreas af hyperglykæmiske knodemus. PD-L1-ekspressionsdefekten blev også bekræftet i humane HSPC'er hos T1D-patienter, og farmakologisk modulerede humane HSPC'er inhiberede også den autoimmune respons in vitro.

Undersøgere antagede derfor, at målretning af en specifik immunkontrolpunktdefekt i HSPC'er således kan bidrage til at etablere en kur mod T1D eller bremse progressionen af ​​ß-celleødelæggelse.