Eksploratorisk klinisk undersøgelse af YTS109-celleteapi for autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

- Deltagere skal opfylde både følgende fælles inklusionskriterier og sygdomspecifikke inklusionskriterier samtidigt for at være kvalificeret til deltagelse i denne undersøgelse:

Fælles inklusionskriterier:

1. Alder mellem 18 og 65 år (inklusive grænseværdier), uanset køn.
2. Essentielle organfunktionskriterier:

1. Knoglemarv: Neutrofiler ≥1×10^9/L (inden for 2 uger, eksklusive brug af granulocyt-kolonistimulerende faktor); Hæmoglobin ≥60 g/L.
2. Lever: ALT/AST ≤3×ULN (sygdomsrelaterede forhøjelser tilladt). TBIL≤1,5×ULN (sygdomsrelaterede forhøjelser tilladt).
3. Nyre: CrCl≥30mL/min (Cockcroft-Gault formel, eksklusive akutte fald).
4. Koagulation: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Kardiovaskulær: Hemodynamisk stabilitet. 3. Frugtbare kvinder eller mænd med partnere i den fødedygtige alder skal anvende medicinsk godkendt prævention eller afholde sig under og ≥12 måneder efter behandling. Negativ serum HCG-test (inden for 7 dage før inddeling) for frugtbare kvinder; ikke-ammer.

4. Frivillig deltagelse med underskrevet informeret samtykke og overholdelse.

Specifikke inklusionskriterier:

Recidiverende og refraktær systemisk lupus erythematosus:

1. Opfyldelse af 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier for systemisk lupus erythematosus (SLE); 2. Opfyldelse af kriterier for refraktær lupus nephritis (LN) eller SLE-associeret immun trombocytopeni (SLE-ITP), defineret som følger:

1. Refraktær Lupus Nephritis:

   ① Manglende opnåelse af remission efter behandlingsregimer inkluderende glukokortikoider og mindst to immundæmpende midler (inklusive cyclophosphamid [CTX], tacrolimus, mycophenolat mofetil [MMF] og cyclosporin) og/eller biologiske agenser (inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.).

   • Urin protein-til-kreatinin forhold (UPCR) ≥1,0 g/g eller 24-timers urinproteinudsondring >1,0 g ved screening.

     • Nyrepatologi skal være udført inden for 6 måneder før screeningsbesøget eller under screeningsperioden, der demonstrerer proliferativ lupus nephritis (Klasse III eller IV, med eller uden Klasse V) ifølge 2003 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriterier, med ≥50% glomerulær sklerose noteret i patologirapporten.

2. Refraktær SLE-Associeret Immun Trombocytopeni:

   • Manglende opnåelse af delvis remission efter mindst ét forløb af methylprednisolon pulsterapi (0,5-1 g × 3-5 dage) eller højdosis glukokortikoider (svarende til 1 mg/kg/dag af prednison) kombineret med en eller flere immundæmpende midler (inklusive biologiske agenser) i mindst 3 måneder, eller manglende evne til at opretholde terapeutisk effekt under glukokortikoid nedtrapning. Blodpladetal <50 × 10⁹/L ved mindst to på hinanden følgende fulde blodtalte prøver før inddeling. Udelukkelse af trombocytopeni på grund af ikke-SLE årsager, såsom infektion, knoglemarvhæmning eller hypersplenisme.

Recidiverende og refraktær Sjögrens syndrom:

1. Opfyldelse af 2002 American-European Consensus Group (AECG) kriterier eller 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) klassifikationskriterier for primært Sjögrens syndrom; 2. Have en sygdomsaktivitetsscore på EULAR Sjögrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Teste positiv for anti-SSA/Ro antistoffer; 4. Definition af recidiverende og refraktær tilstand: Vedvarende sygdomsaktivitet eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission, på trods af gennemgået konventionel behandling i mere end seks måneder. Definition af konventionel behandling: Administration af glukokortikoider kombineret med et af følgende immundæmpende midler eller biologiske agenser: cyclophosphamid, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske agenser inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.

Recidiverende og refraktær Sjögrens syndrom:

1. Opfyldelse af 2013 American College of Rheumatology (ACR) klassifikationskriterier for systemisk sklerose;
2. Teste positiv for systemisk sklerose-relaterede antistoffer;
3. Præsentere med diffust kutant sklerose eller aktiv interstitiel lungesygdom (som angivet af ground-glass opaciteter på højopløselig computertomografi, HRCT);
4. Definition af recidiverende og refraktær tilstand: Vedvarende sygdomsaktivitet eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission, på trods af gennemgået konventionel behandling i mere end seks måneder. Definition af konventionel behandling: Administration af glukokortikoider og cyclophosphamid, kombineret med en eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske agenser inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.;
5. Definition af progressiv tilstand: Demonstrere hurtig hudprogression (en stigning i modificeret Rodnan hudscore, mRSS, på >25%) eller lungesygdomsprogression (et 10% fald i forceret vitalkapacitet, FVC, eller et >5% fald i FVC ledsaget af et 15% fald i diffusionskapacitet for carbonmonoxid, DLCO).

Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 4 eller 5 er tilstrækkeligt.

Recidiverende og refraktær inflammatorisk myopati:

1. Opfyldelse af 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier for inflammatoriske myopatier (inklusive dermatomyositis, DM; polymyositis, PM; antisynthetase syndrom, ASS; og nekrotiserende myopati, NM); 2. Teste positiv for myositis-specifikke antistoffer; 3. For patienter med muskelinvolvering, have en Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score under 142 og mindst to abnormale fund blandt følgende fem kernemål (Lægens globale vurdering, PhGA; Patientens globale vurdering, PtGA, eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsscore ≥ 2 point; Health Assessment Questionnaire, HAQ, totalscore ≥ 0,25; muskel enzymniveauer 1,5 gange øvre grænse for normalt område); eller have en MMT-8 score ≥ 142 men præsentere med aktiv interstitiel lungesygdom (som angivet af ground-glass opaciteter på højopløselig computertomografi, HRCT); 4. Definition af recidiverende og refraktær tilstand: Vedvarende sygdomsaktivitet eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission, på trods af gennemgået konventionel behandling i mere end seks måneder. Definition af konventionel behandling: Administration af glukokortikoider og cyclophosphamid, kombineret med en eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske agenser inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.; 5. Definition af progressiv tilstand: Demonstrere forværring af myositis eller hurtigt progressiv interstitiel pneumoni.

Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 4 eller 5 er tilstrækkeligt.

Recidiverende og refraktær Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associeret Vaskulitis:

1. Opfyldelse af 2022 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis, inklusive mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis og eosinofil granulomatose med polyangiitis.

2. Teste positiv for ANCA-relaterede antistoffer (enten MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv).

3. En Birmingham Vaskulitis Aktivitetsscore (BVAS) på ≥15 point (ud af i alt 63 point), der indikerer aktiv vaskulitis.

4. Definition af recidiverende/refraktær tilstand: Vedvarende sygdomsaktivitet eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission, på trods af gennemgået konventionel behandling i mere end seks måneder. Definition af konventionel behandling: Administration af glukokortikoider og cyclophosphamid, kombineret med en eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske agenser inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.

Recidiverende og refraktær Antifosfolipid Syndrom:

1. Opfyldelse af 2006 Sydney-reviderede diagnostiske kriterier for primært antifosfolipid syndrom; 2. Teste positiv for antifosfolipid antistoffer ved moderate til høje titre (IgG/IgM antistoffer mod lupus antikoagulans, LA; beta-2 glykoprotein I, B2GP1; eller anticardiolipin, acL, detekteret positivt ved mere end to lejligheder inden for en 12-ugers periode); 3. Definition af recidiverende/refraktær tilstand: Tilbagefald af trombose på trods af standardbehandling med warfarin antikoagulering eller alternativt vitamin K-antagonist (dvs. opretholdelse af det krævede international normaliseret forhold, INR, for terapeutisk behandling) eller standard terapeutiske doser af lavmolekylært heparin (LMWH), udover tidligere behandling med kortikosteroider og cyclophosphamid; 4. For katastrofalt antifosfolipid syndrom skal følgende fire kriterier være opfyldt: (1) involvering af tre eller flere organer, systemer og/eller væv; (2) indtræden af symptomer inden for én uge; (3) histologisk bekræftelse af lille karokklusion i mindst ét organ eller væv; (4) tilstedeværelse af aPL (antifosfolipid antistoffer).

Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 3 eller 4 er tilstrækkeligt.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere der opfylder et af følgende eksklusionskriterier vil ikke blive optaget i undersøgelsen:

  1. Personer med en alvorlig historie for lægemiddelallergier eller dem med en allergisk konstitution;
  2. Personer med eksisterende eller mistænkte ukontrollerede eller behandlingskrævende svampe-, bakterielle-, virale- eller andre infektioner;
  3. Deltagere med centralnervesystemsygdomme (eksklusive dem med historie for epilepsi, psykiske lidelser, organiske hjernesyndromer, cerebrovaskulære ulykker, encephalitis eller centralnervesystem vaskulitis som følge af den underliggende sygdom);
  4. Deltagere hvis hjertefunktion ikke kan tolerere undersøgelsens interventioner;
  5. Deltagere med medfødte immunoglobulinmangler;
  6. Deltagere med historie for maligne tumorer inden for de sidste fem år;
  7. Deltagere med terminal nyresvigt;
  8. Deltagere som er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med perifert blod HBV DNA titre over den øvre detektionsgrænse; deltagere som er positive for hepatitis C virus (HCV) antistof og perifert blod HCV RNA; deltagere som er positive for human immundefekt virus (HIV) antistof; og deltagere som er positive for syfilistest;
  9. Historie for symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de 6 måneder før screening;
  10. Deltagere med psykiske lidelser eller svær kognitiv dysfunktion;
  11. Deltagere som har deltaget i andre kliniske forsøg inden for de sidste tre måneder før inddeling;
  12. Deltagere som har modtaget immundæmpende midler med terapeutisk effekt på sygdommen inden for fem halveringstider før inddeling eller biologiske agenser inden for fire uger før inddeling;
  13. Gravide kvinder eller kvinder der planlægger at blive gravide;
  14. Deltagere som undersøgeren vurderer har andre årsager der forhindrer deres inklusion i denne undersøgelse.