Fuldstændig humane bispecifikke anti-CD20, anti-CD19 CAR T-celler til patienter med recidiverende og/eller refraktære B-celle maligniteter

Generelle inklusionskriterier for alle patienter

1. Patienter skal være ≥ 18 år og ≤80 år med recidiverende eller refraktær B-celle-malignitet.
2. Absolut CD3-tælling ≥50 mm^3.

3. Magnetisk resonansscanning (MR-scanning) af hjernen og lumbalpunktur med analyse af cerebrospinalvæske (CSF) ved cytologi og flowcytometri uden tegn på centralnervesystem (CNS)-involvering KUN hos patienter med:

   1. En tidligere historie med CNS-involvering ELLER
   2. En klinisk mistanke ved inklusionstidspunktet.
4. Karnofsky performance score ≥70.
5. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase <3 × øvre normalgrænse (ULN); serum-bilirubin <2,0 mg/dL, eller anses for ikke at være klinisk signifikant efter klinisk hovedundersøgers skøn (f.eks. Gilberts syndrom eller indirekte hyperbilirubinæmi).
6. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000 uden Granulocyt Colony-Stimulating Factor (G-CSF) inden for 72 timer eller pegyleret G-CSF inden for 14 dage.
7. Thrombocytter ≥50.000 uden transfusion inden for 72 timer.
8. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatinin-clearance ≥50 mL/min målt ved CKD-EPI 2021-beregner ELLER 24-timers urinindsamling.
9. Venstre ventrikel ejektionsfraktion på ≥45% – ved hjertet ekkokardiogram (ECHO) eller Multigated Acquisition-scanning (MUGA) – og tilstrækkelig lungefunktion angivet ved rumluft iltmætning på ≥92%.
10. Forventet overlevelse >12 uger.
11. Ingen kontraindikation mod central linjeadgang.
12. Patienten har vist overholdelse af tidligere terapier.
13. Opfylder kriterier vedrørende fertilitet og prævention beskrevet nedenfor.
14. Negativ urin- eller serum-graviditetstest hos kvinder i den fertile alder ved studiestart.
15. Enig i at praktisere prævention under studiet.
16. I stand til at give skriftligt informeret samtykke.

Sygnsspecifikke inklusionskriterier

1. Patienter skal opfylde mindst et af følgende kriterier inden for kategorierne nedenfor:

   a. CAR/bispecifikt antistof-eksponeret:

   i. Recidiv efter tidligere murin CD19 autolog CAR-T-celleterapi og være >90 dage efter tidligere CAR-T-celleterapi ELLER recidiv efter bispecifik T-celle-engagerende terapi som anden eller senere behandlingslinje.

   ii. <5% tilstedeværelse af cirkulerende CAR-T-celler målt ved flowcytometri hos patienter med tidligere CD19 CAR T-celle-eksponering.

   b. CAR-naive patienter

   i. For Diffus Stor B-celle Lymfom (DLBCL): Fremgang efter to eller flere behandlingslinjer, inklusive som minimum CD20-antistof og kombinationscytotoksisk kemoterapiregime (f.eks. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) eller recidiv/fremgang efter autolog stamcelletransplantation

   ii. For Kronisk Lymfatisk Leukæmi (CLL): Fremgang efter to eller flere behandlingslinjer, inklusive både en kovalent Bruton tyrosinkinase (BTK)-hæmmer og en BCL2-hæmmer

   iii. For Mantlecellymfom (MCL): Fremgang efter to behandlingslinjer, inklusive CD20-antistof, BTK-hæmmer og et cytotoksisk kemoterapiregime (f.eks. bendamustin, cytarabin, CHOP)

2. Patienter skal have målbare sygdom defineret som:

   1. For B-celle NHL (DLBCL og MCL): Målbare sygdom skal dokumenteres inden for 4 uger fra samtykketidspunktet, defineret som nodale læsioner større end 15 mm i længdeaksen eller extranodale læsioner >10 mm i længde- og kortakse ELLER knoglemarvsinvolvering der er biopsibekræftet for B-celle Non-Hodgkin Lymfom (NHL)
   2. For CLL/Smålymfocytisk Lymfom (SLL): Indikation for behandling defineret som en af følgende: målbare lymfeknuder ≥ 1,5 cm i den største tværgående diameter og/eller hepatomegali eller splenomegali ELLER knoglemarvsinvolvering med ≥10% CLL-involvering

Eksklusionskriterier for alle patienter

1. Positiv beta human choriongonadotropin (hCG)-test hos kvinder i den fertile alder.
2. Bekræftet aktiv human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller C-infektion.
3. Tidligere signifikant autoimmun sygdom ELLER aktiv, ukontrolleret autoimmun fænomen der kræver steroidbehandling defineret som >20 mg prednison eller ækvivalent dagligt.
4. Tilstedeværelse af Grad ≥3 ikke-hæmatologiske toksiciteter pr. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 medmindre anses for at skyldes underliggende sygdom.
5. Samtidig brug af undersøgelsesmæssige terapeutiske agenser eller tilmelding til en anden terapeutisk klinisk undersøgelse på ethvert institution. Et minimum af 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, af udvaskning er påkrævet før afærese.

6. Patienter med aktiv CNS-involvering af malignitet ved MR-scanning eller ved lumbalpunktur:

   a. Patienter med tidligere CNS-sygdom der er blevet effektivt behandlet vil være berettigede, forudsat behandling var >4 uger før inklusion og en remission dokumenteret inden for 8 uger fra planlagt CAR-T-celleinfusion ved MR-scanning af hjernen og CSF-analyse.

7. Tidligere modtagere af allogen hematopoietisk stamcelletransplantation (AHCT) er ekskluderet hvis de er <100 dage post-transplantation, har tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) af enhver grad, eller i øjeblikket er på immunsuppression.
8. Anti-CD20-antistofbehandling inden for 4 uger af celleinfusion.
9. Anti-CD19-antistofbehandling inden for 4 uger af celleinfusion.
10. Cytotoksisk kemoterapi andet end lymfodepletion inden for 14 dage fra lymfodepletionsstartdatoen.
11. Cytotoksisk kemoterapibehandling inden for 14 dage eller steroidbehandling (andet end erstatningsdosis-steroider) inden for 7 dage før afæresesamling til CAR T-celler.

12. Orale kemoterapeutiske agenser eller antistof-dirigeret behandling inden for 7 dage af afærese:

    a. BTK-hæmmere er tilladt indtil 1 dag før afærese og kan genstartes indtil 1 dag før lymfodepletion.

13. Patienter efter solid organtransplantation som udvikler højgradige lymfomer eller leukæmier.
14. Samtidig aktiv malignitet andet end basal- eller pladecellecarcinomer i huden (underliggende lavgradigt lymfom kronisk lymfatisk leukæmi/FL/MZL er tilladt hos patienter med transformeret stortcellymfom).
15. Nægtelse af at deltage i langtidsopfølgningsprotokollen.

Speciale kriterier vedrørende fertilitet og prævention Kvindelige forsøgspersoner med reproduktiv potentiale (kvinder som har nået menarche eller kvinder som ikke har været post-menopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder, dvs. som har haft menstruation inden for de foregående 24 måneder, eller ikke har gennemgået en steriliseringsprocedure [hysterektomi eller bilateral ooforektomi]) skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest udført som del af berettigelseskriterierne.

På grund af dette studiums høje risikoniveau skal alle forsøgspersoner, mens de er tilmeldt, acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller gøre gravid, sæddonation, in vitro-fertilisering). Derudover, hvis de deltager i seksuel aktivitet der kan føre til graviditet, skal forsøgspersonen acceptere at bruge pålidelige og dobbeltbarriere-metoder til prævention under protokolens opfølgningsperiode.

Acceptabel prævention inkluderer en kombination af to af følgende metoder:

• Kondomer (mandlige eller kvindelige) med eller uden spermiedræbende middel.
• Pessar eller cervikal kapsel med spermiedræber.
• Intrauterin spiral (IUS).
• Hormonbaseret prævention. Forsøgspersoner som ikke har reproduktivt potentiale (kvinder som er premenarche eller har været post-menopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder eller har gennemgået hysterektomi, tubarligatur, salpingektomi og/eller bilateral ooforektomi, eller mænd som har dokumenteret azoospermi) er berettigede uden at kræve brug af prævention.