CD19 chimært antigen receptor (CAR) T-celler hos voksne med recidiverende/refraktær CD19-positiv akut lymfatisk leukæmi (CD19 CART CELL)

Inklusionskriterier:

• Patienter i alderen 18 til 75 år (patienter er ældre end 18,0 og mindre end 75,0 år) 2. Underskrevet informeret samtykkeerklæring 3. Evne til at overholde studietprotokollen 4. Recidiverende/refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL):

  1. Andet eller senere knoglemarvsrecidiv; eller
  2. Primær refraktær, defineret som ikke opnået komplet remission (CR) efter 2 cyklusser af et standard kemoterapiregime, eller kemorefraktær, defineret som ikke opnået CR efter 1 cyklus af standard kemoterapi for recidiverende leukæmi; eller
  3. Philadelphia-kromosom-positiv ALL intolerante over for eller med 2 mislykkede linjer af tyrosinkinasehæmmer (TKI) behandling; eller
  4. Recidiverende patienter, der ikke er egnet til allogen stamcelletransplantation (AlloSCT) på grund af mangel på en passende donor.
  5. Recidiv efter AlloSCT.
     mindst 12 uger efter alloSCT eller recidiv indtraf efter ophør af post-transplantations immunsuppression

  6. Recidiv efter tidligere CAR T-cellebehandling og stadig CD19 positiv. .
     (Patienter med en historie på ≥grad CRS, ≥ grad 3 ICANS eller svære overfølsomhedsreaktioner efter tidligere CAR T-cellebehandling bør udelukkes.)
     5. Knoglemarv med ≥5% lymfoblaster ved morfologisk vurdering ved screening 6.
     For recidiverende patienter, dokumentation af CD19 tumorekspression i knoglemarv eller perifert blod ved flowcytometri eller immunhistokemi inden for 1 måned før studiestart 7. Patienter med en historie for CNS eller meningeal involvering skal være i en dokumenteret klinisk remission før registrering.

     8. Alaninaminotransferase (ALT) ≤5 gange den øvre normale grænse for alder 9. Bilirubin ≤2 x ULN 10.
     Patienter med god nyrefunktion defineret som kreatininclearance (estimeret ved Cockcroft Gault) ≥ 60 cc/min.

     11. Absolut neutrofilantal (ANC): Patienter skal have et ANC ≥ 1,0 x 10⁹/L uden brug af vækstfaktorer 12. Trombocytantal: Patienter skal have et trombocytantal ≥ 50 x 10⁹/L uden transfusion inden for 7 dage før screening.

     13. Absolut lymfocytantal: Patienter skal have et absolut lymfocytantal ≥ 0,5 x 10⁹/L.

     14. Definition af tilstrækkelig organfunktion:

     • Nyrefunktion: Glomerulær filtrationsrate (GFR) > 60 ml/min.
     • Leverfunktion: AST/ALT ≤ 5 x ULN og bilirubin ≤ 2 x ULN.
       Total bilirubin 1,5 ULN (undtagen Gilberts syndrom).
     • Lungefunktion: Tilstrækkelig respirationsfunktion defineret som iltmætning ≥ 93% på stueair.
     • Hjertefunktion: Venstresidig ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45% ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning og QTcF ≤ 480 ms. 15.
       Minimumsniveau af lungekapacitet defineret som grad ≤1 dyspnø og pulsoximetri >93% på stueair 16.
       Venstresidig ejektionsfraktion ≥45% bekræftet ved ekkokardiogram inden for 30 dage før screening 17.
       Karnofsky ≥ 70% og/eller ECOG 0-2 ved tidspunktet for screening 18. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest inden for 7 dage før inklusion 19.
       Hvis seksuelt aktiv:
  1. Kvinder skal anvende effektiv prævention 1 måned før screening indtil 12 måneder efter CAR T-celleinfusion
  2. Mænd skal anvende kondom i seks måneder efter infusion 20.
     Opfylde institutionelle kriterier for at gennemgå leukafærese eller have et acceptabelt, opbevaret leukafæreseprodukt

Eksklusionskriterier:

1. Klinisk aktiv centralnervesystem (CNS) involvering af malignitet
2. Historie eller tilstedeværelse af ukontrolleret underliggende krampesygdom ikke relateret til B-ALL

3. Historie for eller aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær dysfunktion, herunder nogen af følgende:

   • Historie for apopleksi inden for 24 måneder før CD19 CAR T-celleinfusion eller med igangværende følgetilstande
   • Historie for transient iskæmisk anfald inden for 12 måneder før CD19 CAR T-celleinfusion
   • Historie for myokardieinfarkt inden for 36 måneder før CD19 CAR T-celleinfusion
   • Symptomatisk kongestivt hjertesvigt (NYHA klasse III/IV), ustabil angina pectoris, kardiak arytmi der kræver behandling
   • Ukontrollerede arytmier, eller historie for eller aktiv ventrikulær arytmi der kræver medicin
   • Aktiv eller historie for koronar hjertesygdom der forbliver symptomatisk
   • Aktiv eller historie for ustabil eller stabil angina
   • Venstresidig ejektionsfraktion (LVEF) < 45% bekræftet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) scanning
4. Kreatininclearance < 60
5. Samtidige genetiske syndromer associeret med knoglemarvssvigtstilstande, såsom Fanconis anæmi, Kostmanns syndrom, Schwachmans syndrom, eller andre knoglemarvssvigtssyndromer; patienter med Downs syndrom er ikke udelukket
6. Burkitt lymfom/leukæmi
7. Tidligere malignitet, undtagen carcinoma in situ i huden eller cervix behandlet med kurativ hensigt og ingen tegn på aktiv sygdom
8. Behandling med tidligere genterapiprodukt (undtagen tidligere CAR T-cellebehandling)
9. Positiv HIV-test inden for 8 uger før screening
10. Serologisk status der reflekterer aktiv hepatitis B eller C infektion: Patienter der er positive for hepatitis B kernestofantistof, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C antistof skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før inklusion.
    (PCR-positive patienter vil blive udelukket.)
11. Modtaget et undersøgelseslægemiddel i et forsøg inden for 30 dage før screening
12. Gravid
13. Ammer
14. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige deltagere, medmindre der anvendes højeffektive præventionsmetoder i 1 år efter CAR T-infusion
15. Terapeutiske systemiske doser af steroider (>=0,5 mg/kg prednisolonekvivalent) skal ophøre >72 timer før lymfodepletion
16. TKI'er og hydroxyurea skal ophøre >72 timer før lymfodepletion

17. Følgende lægemidler skal ophøre >1 uge før lymfodepleterende kemoterapi:

    vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, metotrexat 2 uger før CAR T-infusion: redningskemoterapi (f.eks. klofarabin, cytosin arabinosid >100 mg/m², antracykliner, cyclophosphamid, metotrexat ≥25 mg/m²), med undtagelse af de krævede lymfodepleterende kemoterapilægemidler

18. Pegyleret asparaginase skal ophøre >4 uger før CAR T-celleinfusion
19. CNS-sygdomsprofylakse og/eller intratekal kemoterapi skal ophøre >1 uge før CAR T-celleinfusion
20. Strålebehandling på ikke-CNS-sted skal være afsluttet >2 uger før CAR T-celleinfusion
21. CNS-retteret stråling skal være afsluttet >8 uger før CAR T-celleinfusion
22. Kendt historie for svære allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som midler brugt i studiet (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid og fludarabin brugt i den lymfodepleterende kemoterapi, DMSO brugt som kryobeskyttende middel i cellemediet, etc.)
23. Autolog transplantation inden for 6 uger af planlagt CAR T-celleinfusion
24. Evidens for myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet indikerende myelodysplasi på enhver knoglemarvsbiopsi før behandlingsstart.

25. Primære immundefektpatienter:

    • Patienter med kendte primære immundefektlidelser er udelukket på grund af øget risiko for uønskede udfald.

26. Nylig levende vaccineadministration:

    • Patienter der har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før inklusion er udelukket.
    • Derudover anbefales vaccination med levende vacciner ikke i mindst 6 uger før start på lymfodepleterende kemoterapi