Et studie til evaluering af sikkerhed, PK og effekt af GH55 i kombination med GH21 hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 1. Alder 18-80 år (inklusive), uanset køn.
• 2. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalavanceret eller metastatisk solid tumor med unormalt aktiveret MAPK-signalvej (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Har mislykkedes med standardbehandling, har ingen standardbehandlingsmuligheder, afviser standardbehandling eller er ikke egnet til standardbehandling på nuværende stadium.
• 4. Har mindst én målelig tumorlæsion ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
• 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus-score på 0 eller 1.
• 6. Estimerede overlevelsetid ≥ 3 måneder.

• 7. Essentielle organfunktioner er grundlæggende normale, med screeningslaboratorieresultater, der opfylder følgende kriterier:

  • Hematologisk system (ingen blodtransfusion eller hæmatopoetiske stimulanter inden for 14 dage)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L
  • Thrombocytter (PLT) ≥75×10⁹/L
  • Hæmoglobin (Hb) ≥90g/L
  • Leverfunktion
  • Albumin (ALB) ≥3,0g/dL
  • Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×øvre normalgrænse (ULN);
    For patienter med Gilbert syndrom: ≤3×ULN
  • Alanin-aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN;
    For patienter med levermetastaser eller leverkræft: ≤5×ULN
  • Aspartat-aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN;
    For patienter med levermetastaser eller leverkræft: ≤5×ULN
  • Nyrefunktion
  • Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN
  • Kreatinin clearance (Ccr) ≥50ml/min (beregnet med Cockcroft-Gault formel)
  • Koagulationsfunktion
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN
  • International normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN
  • Hjertefunktion
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%
  • Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) Mand<450ms; Kvinde<470ms
• 8. Egnet patienter med barnepotentiale (mand og kvinde) skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder (hormonelle, barrierer eller afholdenhed) med deres partnere under forsøget og i mindst 3 måneder efter sidste dosis; kvindelige patienter med barnepotentiale skal have en negativ serum graviditetstest inden for 1 uge før første dosis.
• 9. Skal forstå studieforudsætningerne, frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykkeformular før forsøget.

Eksklusionskriterier:

• 1. Modtaget kemoterapi inden for 3 uger, eller stråleterapi, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi eller andre antikræftsbehandlinger inden for 4 uger før første dosis, undtagen:
• - Nitrosoharnstoffer eller mitomycin C: inden for 6 uger før første dosis;
• - Orale fluoropyrimidiner, småmolekylære målrettede lægemidler eller traditionel kinesisk medicin med antikræftsindikationer: inden for 2 uger før første dosis;
• - Lokal palliativ stråleterapi: inden for 2 uger før første dosis.
• 2. Modtaget andre ikke-markedsførte kliniske forskningslægemidler eller behandlinger inden for 4 uger før første dosis.
• 3. Undergik større organkirurgi (undtagen nålbiopsi) eller led betydelig traume inden for 4 uger før første dosis.
• 4. Brugte stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A4 eller P-gp inden for 1 uge før første dosis.
• 5. Tidligere modtaget andre selektive ERK-hæmmere og/eller SHP2-hæmmere.
• 6. Tidligere modtaget hæmatopoetisk stamcelletransplantation eller organtransplantation.
• 7. Bivirkninger fra tidligere antikræftsbehandling er ikke genoprettet til NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 (undtagen for giftigheder, som undersøgerne vurderer er sikre, såsom hårtab, Grad 2 perifer neuropati eller hypotyreose stabiliseret med hormonudskiftningsterapi).
• 8. Symptomatisk parenchymal hjerne metastase eller meningeal metastase, anset for uegnet til inddragelse af undersøgerne.
• 9. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs antiinfektiv behandling.
• 10. Har en historie med immundefekt, inklusive positiv HIV-antistofprøve.
• 11. Aktiv hepatitis B (HBsAg positiv og HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 cps/ml eller studiecenterets nedre detektionsgrænse [hvis højere]); antiviral terapi (undtagen interferon) er tilladt.
  Aktiv hepatitis C (patienter med positiv HCV-antistof, men HCV-RNA < studiecenterets nedre detektionsgrænse er berettigede).
• 12. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:
• - Alvorlig hjertearytmi eller ledningsabnormaliteter, der kræver klinisk intervention (f.eks. ventrikulær arytmi, tredjegrads atrioventrikulær blok);
• - Akut koronart syndrom, kongestivt hjertesvigt, aorta dissektion, apopleksi eller andre Grad ≥ 3 kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før første dosis;
• - New York Heart Association (NYHA) hjertefunktionsklasse ≥ III;
• - Klinisk ukontrolleret hypertension;
• - Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi (f.eks. hjertesvigt, intraktebel hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, brug af kendte lægemidler, der forlænger QT-intervallet [se Appendiks 8]).
• 13. Har en historie med andre ondartede tumorer (undtagen helbredte in situ-cancere uden recidiv i 5 år, såsom basalcellecarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden eller cervikal in situ-carcinom, som anses for berettigede af undersøgerne; berettiget i dosis-eskaleringsfasen efter undersøgernes skøn).
• 14. Har en historie med retinal venetrombose eller central serøs korioretinopati.
• 15. Ude af stand til at sluge orale lægemidler, eller har tilstande, der alvorligt påvirker gastrointestinal absorption (f.eks. kronisk diarré, tarmobstruktion) som vurderet af undersøgerne.
• 16. Ukontrolleret pleural væske, pericardial væske eller ascites, der kræver gentagen dræn (en gang om måneden eller oftere).
• 17. Har en historie med interstitiel lungebetændelse inden for 6 måneder før første dosis, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• 18. Har unormalt aktiveret PI3K-mTOR-vej (herunder PI3K-aktiverende mutationer, AKT-aktiverende mutationer og PTEN-delektion eller inaktivering).
• 19. Har kendt alkohol- eller stofafhængighed.
• 20. Har en psykisk lidelse eller dårlig overholdelse.
• 21. Har en historie med alvorlige allergier eller allergier mod flere lægemidler.
• 22. Er gravid eller ammer.
• 23. Anses for uegnet til studiet af undersøgerne af andre årsager.