Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von GH55 in Kombination mit GH21 bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1. Alter 18-80 Jahre (einschließlich), unabhängig vom Geschlecht.
• 2. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor mit fehlregulierter MAPK-Signalweg-Aktivierung (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Versagen der Standardtherapie, keine verfügbaren Standardtherapieoptionen, Ablehnung der Standardtherapie oder im aktuellen Stadium für eine Standardtherapie nicht geeignet.
• 4. Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
• 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0 oder 1.
• 6. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 3 Monate.

• 7. Grundlegende Organfunktion im Wesentlichen normal, mit Screening-Laborergebnissen, die folgende Kriterien erfüllen:

  • Hämatologisches System (ohne Bluttransfusion oder hämatopoetische Stimulanzien innerhalb von 14 Tagen)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L
  • Thrombozyten (PLT) ≥75×10⁹/L
  • Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L
  • Leberfunktion
  • Albumin (ALB) ≥3,0 g/dL
  • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×Obere Grenze des Normalbereichs (ULN);
    Für Patienten mit Gilbert-Syndrom: ≤3×ULN
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN;
    Für Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤5×ULN
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN;
    Für Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤5×ULN
  • Nierenfunktion
  • Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN
  • Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel)
  • Gerinnungsfunktion
  • Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN
  • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN
  • Herzfunktion
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %
  • Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) Männer<450 ms; Frauen<470 ms
• 8. Eignungsfähige Patienten mit Kinderwunschpotenzial (männlich und weiblich) müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden (hormonell, Barrieremethoden oder Enthaltsamkeit) mit ihren Partnern anwenden; weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial müssen innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• 9. Muss die Studienanforderungen verstehen und vor Studienbeginn freiwillig eine schriftliche Einwilligungserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis Chemotherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder andere antitumoröse Behandlungen, außer:
• - Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C: innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis;
• - Orale Fluoropyrimidine, kleinmolekulare zielgerichtete Medikamente oder traditionelle chinesische Medizin mit antitumoralen Indikationen: innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
• - Lokale palliative Strahlentherapie: innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
• 2. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis andere nicht zugelassene klinische Forschungsmedikamente oder -behandlungen erhalten.
• 3. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis größere Organschirurgie (außer Nadelbiopsie) durchgeführt oder erhebliche Verletzungen erlitten.
• 4. Innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder P-gp verwendet.
• 5. Zuvor andere selektive ERK-Inhibitoren und/oder SHP2-Inhibitoren erhalten.
• 6. Zuvor hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation erhalten.
• 7. Unerwünschte Reaktionen aus vorheriger antitumoraler Behandlung haben sich nicht auf NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 erholt (außer Toxizitäten, die von den Prüfern als sicher eingestuft werden, wie Alopezie, Grad-2-periphere Neuropathie oder mit Hormonersatztherapie stabilisierte Hypothyreose).
• 8. Symptomatische parenchymale Hirnmetastasen oder Meningealkarzinose, von den Prüfern als für die Einschreibung ungeeignet erachtet.
• 9. Aktive Infektion, die intravenöse antinfektive Behandlung erfordert.
• 10. Anamnese einer Immundefizienz, einschließlich positivem HIV-Antikörpertest.
• 11. Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 cps/ml oder der unteren Nachweisgrenze des Studienzentrums [falls höher]); antivirale Therapie (außer Interferon) ist erlaubt. Aktive Hepatitis C (Patienten mit positivem HCV-Antikörper, aber HCV-RNA < der unteren Nachweisgrenze des Studienzentrums sind geeignet).
• 12. Anamnese schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• - Schwere Herzrhythmusstörungen oder Leitungsstörungen, die klinische Intervention erfordern (z. B. ventrikuläre Arrhythmien, atrioventrikulärer Block dritten Grades);
• - Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse ≥ Grad 3 innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
• - New York Heart Association (NYHA) Herzfunktionsklasse ≥ III;
• - Klinisch unkontrollierte Hypertonie;
• - Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Arrhythmie erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, therapierefraktäre Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom, Verwendung von bekannten Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern [siehe Anhang 8]).
• 13. Anamnese anderer maligner Tumoren (außer geheilter In-situ-Karzinome ohne Rezidiv seit 5 Jahren, wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ, sofern von den Prüfern als geeignet erachtet; geeignet in der Dosis-Eskalationsphase nach Ermessen der Prüfer).
• 14. Anamnese von retinaler Venenverschluss oder zentraler seröser Chorioretinopathie.
• 15. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, oder Zustände, die die gastrointestinale Absorption schwer beeinträchtigen (z. B. chronische Diarrhö, Darmobstruktion), so von den Prüfern beurteilt.
• 16. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainagen erfordert (einmal pro Monat oder häufiger).
• 17. Anamnese von interstitieller Pneumonie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis oder jegliche Hinweise auf klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
• 18. Fehlregulierte PI3K-mTOR-Signalweg-Aktivierung (einschließlich PI3K-aktivierender Mutationen, AKT-aktivierender Mutationen und PTEN-Deletion oder -Inaktivierung).
• 19. Bekannte Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.
• 20. Psychische Störung oder schlechte Compliance.
• 21. Anamnese schwerer Allergien oder Allergien gegen mehrere Medikamente.
• 22. Schwanger oder stillend.
• 23. Von den Prüfern aus anderen Gründen als für die Studie ungeeignet erachtet.