Patogenese af glomerulosklerose

INKLUSIONSKRITERIER:

--- Et ubegrænset antal forsøgspersoner med kendt eller mistænkt glomerulær eller tubulointerstitiel sygdom vil være berettiget til undersøgelse. Ingen køn, race eller etnisk udvælgelse vil blive anvendt. Det forventes, at afroamerikanere vil dominere, givet den øgede risiko for FSGS (fokal segmentel glomerulosklerose) i denne population.

EXKLUSIONSKRITERIER:

---Ingen

-HEL EXOME/GENOMSEKVENSERING

BERETNING TIL HELE EXOME/GENOMSEKVENSERING:

• Personer med nyresygdom

  • Uforklaret nyresygdom, familiehistorie med nyresygdom eller anden nyresygdom, der tyder på en genetisk oprindelse, undtagen FSGS
  • Alder større end eller lig med 2 år

• Forsøgspersoner uden nyresygdom

  • Familiemedlem med uforklarlig nyresygdom, familiehistorie med nyresygdom eller anden nyresygdom, der tyder på en genetisk oprindelse, undtagen FSGS
  • Alder større end eller lig med 18 år

  • Kan give informeret samtykke

    • RITUXIMAB OG CYCLOSPORIN. (LUKKET FOR FAGREKRUTTERING.)

INKLUSIONSKRITERIER FOR VOKSNE PATIENTER, DER DELTAGER I PILOTUNDERSØGELSE AF KOMBINATION RITUXIMAB OG CYCLOSPORIN:

• Første ugyldige urinprotein til kreatinin-forhold > 2g/g trods optimal brug af en ACE-hæmmer eller ARB (eller muligvis begge), sidste dosisforøgelse mindst 4 uger før kvalificerende proteinuri-bestemmelse
• Kvinder skal bruge pålidelig præventionsmetode for at undgå graviditet, mens de deltager i undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, der ikke har reageret med en fuldstændig remission eller delvis remission efter mindst 8 uger med prednison ved en dosis på mindst 60 mg eller er steroidafhængige eller tilbagefald af steroider.
• Forsøgspersoner, der har tvingende kontraindikationer til brugen af ​​glukokortikoider, såsom sygelig fedme, defineret som BMI >35 eller diabetes mellitus
• Personer med idiopatisk FSGS eller kollapsende glomerulopati
• Forsøgspersoner med eGFR større end eller lig med 50 ml/min/1,73 m^2 ved screening eller på et tidspunkt i de foregående 6 måneder.

INKLUSIONSKRITERIER FOR mindreårige (MELLEM 4 OG 18 ÅR):

• Estimeret gennemsnitligt protein til kreatinin-forhold >2,0 g/g trods brug af en ACE-hæmmer eller ARB. Der opnås mindst en første tom urin og skal have et urinprotein/kreatinin-forhold >2,0 g/g for at udelukke diagnosen ortostatisk proteinuri
• Piger, der går gennem puberteten og/eller har menstruation, skal bruge pålidelig præventionsmetode for at undgå graviditet, mens de deltager i undersøgelsen
• Svarede ikke med en fuldstændig remission eller delvis remission efter mindst 8 uger med prednison ved en dosis på mindst 1 mg/kg eller er steroidafhængig eller tilbagefald af steroider.
• Overbevisende kontraindikationer for brugen af ​​glukokortikoider, såsom sygelig fedme, defineret som 99. percentil for alder og køn, eller diabetes mellitus
• Personer med idiopatisk FSGS eller kollapsende glomerulopati
• Forsøgspersoner med eGFR større end eller lig med 50 ml/min/1,73 m^2 ved screening eller på et tidspunkt i de foregående 6 måneder.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Alder < 4 år.
• Tidligere intolerance over for rituximab eller anden monoklonal antistofbehandling, herunder alvorlig infusionsreaktion eller overfølsomhed over for murine proteiner.
• Anamnese med hjertearytmier, medmindre kardiologisk konsultation godkender brugen af ​​rituximab.
• Behandling med rituximab inden for de sidste to år.
• Tidligere intolerance af cyclosporin.
• Personer med post-adaptiv FSGS (herunder fedme-associeret FSGS, refluks nefropati, reduceret nefronmasse). Der er ikke et stærkt rationale for brugen af ​​immunologisk terapi i denne population.
• Forsøgspersoner med genetisk FSGS på grund af en høj penetransmutation, f.eks. NPHS2 mutation. Der er ikke et stærkt rationale for brugen af ​​immunologisk terapi i denne population.
• Medicin-associeret FSGS.
• Tilbagevendende FSGS efter nyretransplantation
• Kronisk virusinfektion, såsom HIV-1, hepatitis B og hepatitis C. Sikkerheden ved aggressiv immunologisk terapi ved disse sygdomme er i tvivl.
• Kronisk bakteriel infektion. Ved baseline, hvis patienten har en historie med BCG-vaccination eller tidligere positiv PPD, vil vi rådføre os med en infektionssygdomskliniker, før patienten indskrives.
• Aktiv malignitet
• Dårligt kontrolleret hypertension er defineret som hjemmetryksmål >140/90 eller kontrolleret blodtryk, der kræver 4 eller flere medicin. Begrundelsen er, at blodtryksforhøjelse er almindelig ved ciclosporinbehandling.
• Kvinder og piger, der er gravide eller forsøger at blive gravide eller er uvillige til at praktisere prævention. Rituximab er i graviditetsklasse C: ingen systematisk dokumentation for sikkerhed. Hos mennesker krydser cyclosporin placenta. Cyclosporin mangler genotoksiske virkninger i forsøg på mennesker og dyr. Vækstbegrænsning og præmaturitet forekommer dog hos op til 40 % af nyfødte født af mødre med organtransplantationer, som behandles med ciclosporin, men der er ikke dokumenteret medfødte abnormiteter.
• Kvinder og piger, der ammer (mulig immunsuppression hos spædbørn såvel som de ukendte virkninger på vækst eller forbindelse med carcinogenese.)

• Forventet behov for levende vacciner i løbet af de 24 måneder efter tilmelding.

  • ANALYSE AF LIPID-INDHOLDENDE PARTIKLER UNDER KERNEMAGNETISK RESONANSSPEKTROSKOPI (NMR-S) BLANDT NEFROTISKE EMNER

INKLUSIONSKRITERIER:

• Vi vil tilmelde voksne forsøgspersoner (over eller lig med 18 år), mænd eller kvinder og af alle racemæssige baggrunde/etniciteter. I denne kohorte vil vi inkludere forsøgspersoner med nyresygdom eller uden nyresygdom (raske frivillige). Vi starter med emner med bevaret glomerulær filtrationshastighed (eGFR-Cr større end eller lig med 60 ml/min/1,73m2) men kan udvides til at omfatte personer med lavere GFR i en senere undersøgelse. Vi vil estimere glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ved hjælp af 2009 CKD-EPI kreatinin-ligningen.
• Med hensyn til proteinuri vil vi acceptere både urinprotein-til-kreatinin-forhold (uPCR) eller urinproteinudskillelseshastighed (PER) pr. 24 timer som et udvælgelseskriterie. Vi opdeler tilmeldte fag i 3 grupper som vist nedenfor:
• Gruppe 1. Forsøgspersoner med nefrotisk proteinuri (uPCR større end eller lig med 2 g/g eller PER større end eller lig med 3 gr/24 timer.) og eGFR-Cr større end eller lig med 60 ml/min/1,73m2, uanset deres albuminniveauer.
• Gruppe 2. Forsøgspersoner med subnefrotisk proteinuri (uPCR større end eller lig med 0,2 g/g, men < 2 g/g eller PER større end eller lig med 300 mg/24 timer. men < 3 gr/24 timer.) og eGFR-Cr større end eller lig med 60 ml/min/1,73m2, uanset deres albuminniveauer.
• Gruppe 3. Frivillige med normal eGFR og normal proteinudskillelse og normal fastende klinisk lipidtestning.
• For de forsøgspersoner, der gennemgår lipidsænkende behandlinger til primær forebyggelse, herunder statiner, fibrater, niacin, ezetimibe, galdesyreharpikser, fiskeolie eller rød gærris, stopper vi disse behandlinger mindst 4 uger, men ikke mere end 6 uger før deres indlæggelse. Lipidsænkende behandling vil ikke blive stoppet i mere end 8 uger. Vi vil ikke indskrive forsøgspersoner, der modtager statiner eller andre lipidsænkende behandlinger til sekundær forebyggelse. Vi vil heller ikke tilmelde forsøgspersoner med historie med triglyceridniveauer >1000 mg/dl.
• Blod- og urinprøveindsamlingen og den korte afbrydelse af statinbehandlingen udført i denne pilotundersøgelse for ikke at involvere mere end minimal risiko for individuelle forsøgspersoner, uden udsigt til direkte fordel for forsøgspersoner, men sandsynligvis give generaliserbar viden til at fremme samfundets forståelse af lipoproteinet profiler af nefrotiske og ikke-nefrotiske forsøgspersoner.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Vi vil ekskludere emner med et af følgende:

  • Diabetes mellitus
  • Body Mass Index (BMI) større end eller lig med 40,
  • Gravide eller ammende kvinder
  • Ubehandlet eller ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom
  • Aktiv onkologisk tilstand
  • Akutte infektioner
  • Kroniske infektioner inklusive HIV
  • Forsøgspersoner, der modtager lipidsænkende medicin til sekundær forebyggelse (f.eks. koronararteriesygdom, slagtilfælde, hjertesvigt)
  • Personer, der modtager østrogenbehandling eller præventionsbehandling
  • Personer, der får cyclosporin, azathioprin eller sirolimus
  • Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at spise de nødvendige måltider på grund af allergi, intolerance eller diætpræferencer
  • Forsøgspersoner med historie med pancreatitis
  • Forsøgspersoner med rapporteret historie med triglycerider >1000 mg/dl
  • Forsøgspersoner, der ikke kan eller vil give deres samtykke