Patogenesi della glomerulosclerosi

CRITERIO DI INCLUSIONE:

---Sarà ammissibile allo studio un numero illimitato di soggetti con malattia glomerulare o tubulointerstiziale nota o sospetta. Non verrà applicata alcuna selezione di sesso, razza o etnia. Si prevede che predomineranno gli afroamericani, dato l'aumento del rischio di FSGS (glomerulosclerosi focale segmentale) in questa popolazione.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

---Nessuno

-SEQUENZIAMENTO INTERO DELL'ESOMA/GENOMA

IDONEITÀ PER IL SEQUENZIAMENTO DELL'INTERO ESOMA/GENOMA:

• Soggetti con malattia renale

  • Malattia renale inspiegabile, storia familiare di malattia renale o altra malattia renale suggestiva di origine genetica, esclusa FSGS
  • Età maggiore o uguale a 2 anni

• Soggetti senza malattia renale

  • Membro della famiglia con malattia renale inspiegabile, storia familiare di malattia renale o altra malattia renale suggestiva di origine genetica, esclusa FSGS
  • Età maggiore o uguale a 18 anni

  • In grado di fornire il consenso informato

    • RITUXIMAB E CICLOSPORINA. (CHIUSO PER ASSUNZIONE DI SOGGETTI.)

CRITERI DI INCLUSIONE PER PAZIENTI ADULTI CHE PARTECIPANO ALLO STUDIO PILOTA DELLA COMBINAZIONE DI RITUXIMAB E CICLOSPORINA:

• Primo rapporto proteine ​​urinarie/creatinina > 2 g/g nonostante l'uso ottimale di un ACE-inibitore o ARB (o possibilmente entrambi), ultimo aumento della dose almeno 4 settimane prima della determinazione qualificante della proteinuria
• Le donne devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite affidabile per evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio.
• Soggetti che non hanno risposto con una remissione completa o una remissione parziale dopo almeno 8 settimane di prednisone a una dose di almeno 60 mg o sono dipendenti da steroidi o recidivano senza steroidi.
• Soggetti che hanno controindicazioni convincenti all'uso di glucocorticoidi, come l'obesità patologica, definita come BMI> 35 o diabete mellito
• Soggetti con FSGS idiopatica o glomerulopatia collassante
• Soggetti con eGFR maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m^2 allo screening o in qualche momento nei 6 mesi precedenti.

CRITERI DI INCLUSIONE PER I MINORI (TRA I 4 E I 18 ANNI):

• Rapporto medio stimato tra proteine ​​e creatinina >2,0 g/g nonostante l'uso di un ACE-inibitore o ARB. Verrà ottenuta almeno una prima urina minzionale e deve avere un rapporto proteine ​​urinarie/creatinina > 2,0 g/g per escludere la diagnosi di proteinuria ortostatica
• Le ragazze che stanno attraversando la pubertà e/o hanno periodi mestruali devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite affidabile per evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio
• Non hanno risposto con una remissione completa o una remissione parziale dopo almeno 8 settimane di prednisone a una dose di almeno 1 mg/kg o sono dipendenti da steroidi o recidivano senza steroidi.
• Controindicazioni convincenti all'uso di glucocorticoidi, come l'obesità patologica, definita come 99° percentile per età e sesso, o il diabete mellito
• Soggetti con FSGS idiopatica o glomerulopatia collassante
• Soggetti con eGFR maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m^2 allo screening o in qualche momento nei 6 mesi precedenti.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Età < 4 anni.
• Precedente intolleranza al rituximab o ad altra terapia con anticorpi monoclonali, inclusa grave reazione all'infusione o ipersensibilità alle proteine ​​murine.
• Storia di aritmie cardiache, a meno che il consulto cardiologico non approvi l'uso di rituximab.
• Trattamento con rituximab negli ultimi due anni.
• Precedente intolleranza alla ciclosporina.
• Soggetti con FSGS post-adattativa (inclusa FSGS associata all'obesità, nefropatia da reflusso, ridotta massa del nefrone). Non c'è una forte motivazione per l'uso della terapia immunologica in questa popolazione.
• Soggetti con FSGS genetica dovuta a una mutazione ad alta penetranza, ad es. Mutazione NPHS2. Non c'è una forte motivazione per l'uso della terapia immunologica in questa popolazione.
• FSGS associata a farmaci.
• FSGS ricorrente dopo trapianto renale
• Infezione virale cronica, come l'HIV-1, l'epatite B e l'epatite C. La sicurezza della terapia immunologica aggressiva in queste malattie è in discussione.
• Infezione batterica cronica. Al basale, se il paziente presenta una storia di vaccinazione BCG o precedente PPD positivo, ci consulteremo con un medico di malattie infettive prima di arruolare il paziente.
• Malignità attiva
• L'ipertensione scarsamente controllata è definita come misurazioni della PA domiciliare >140/90 o pressione arteriosa controllata che richiedono 4 o più farmaci. La logica è che l'aumento della pressione arteriosa è comune durante la terapia con ciclosporina.
• Donne e ragazze incinte o che stanno cercando di rimanere incinte o che non sono disposte a praticare il controllo delle nascite. Rituximab è in gravidanza classe C: nessuna evidenza sistematica di sicurezza. Negli esseri umani, la ciclosporina attraversa la placenta. La ciclosporina non ha effetti genotossici negli studi sull'uomo e sugli animali. Tuttavia, la limitazione della crescita e la prematurità si verificano fino al 40% dei neonati nati da madri con trapianti di organi trattati con ciclosporina, ma non sono state documentate anomalie congenite.
• Donne e ragazze che allattano al seno (possibile immunosoppressione nei neonati così come gli effetti sconosciuti sulla crescita o l'associazione con la carcinogenesi).

• Requisito previsto di vaccini vivi nei 24 mesi successivi all'arruolamento.

  • ANALISI DELLE CARATTERISTICHE DELLE PARTICELLE CONTENENTI LIPIDI SOTTO SPETTROSCOPIA DI RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE (NMR-S) TRA SOGGETTI NEFROTICI

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Iscriveremo soggetti adulti (maggiori o uguali a 18 anni di età), maschi o femmine, e di qualsiasi estrazione razziale/etnia. In questa coorte includeremo soggetti con malattie renali o senza malattie renali (volontari sani). Inizieremo con soggetti con velocità di filtrazione glomerulare preservata (eGFR-Cr maggiore o uguale a 60 ml/min/1.73m2) ma potrebbe espandersi per includere individui con GFR inferiore in uno studio successivo. Stimeremo la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando l'equazione della creatinina 2009 CKD-EPI.
• Per quanto riguarda la proteinuria, accetteremo come criteri di selezione sia il rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (uPCR) sia il tasso di escrezione proteica urinaria (PER) nelle 24 ore. Divideremo i soggetti iscritti in 3 gruppi come mostrato di seguito:
• Gruppo 1. Soggetti con proteinuria nell'intervallo nefrosico (uPCR maggiore o uguale a 2 g/g o PER maggiore o uguale a 3 gr/24h.) e eGFR-Cr maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m2, indipendentemente dai loro livelli di albumina.
• Gruppo 2. Soggetti con proteinuria sub-nefrosica (uPCR maggiore o uguale a 0,2 g/g ma < 2 g/g o PER maggiore o uguale a 300 mg/24 ore. ma < 3 gr/24h.) e eGFR-Cr maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m2, indipendentemente dai loro livelli di albumina.
• Gruppo 3. Volontari con normale eGFR e normale escrezione proteica e normale test clinico dei lipidi a digiuno.
• Per quei soggetti sottoposti a terapie ipolipemizzanti per la prevenzione primaria, tra cui statine, fibrati, niacina, ezetimibe, resine degli acidi biliari, olio di pesce o riso rosso fermentato, interromperemo tali trattamenti almeno 4 settimane ma non più di 6 settimane prima del loro ricovero. La terapia ipolipemizzante non verrà interrotta per più di 8 settimane. Non arruoleremo soggetti che stanno ricevendo statine o altre terapie ipolipemizzanti per la prevenzione secondaria. Inoltre, non arruoleremo soggetti con anamnesi di livelli di trigliceridi >1000 mg/dl.
• La raccolta di campioni di sangue e urina e la breve interruzione del trattamento con statine eseguite in questo studio pilota comportano solo un rischio minimo per i singoli soggetti, senza alcuna prospettiva di beneficio diretto per i soggetti, ma probabilmente per fornire conoscenze generalizzabili per una maggiore comprensione della società della lipoproteina profili di soggetti nefrosici e non nefrosici.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Escluderemo i soggetti con una delle seguenti caratteristiche:

  • Diabete mellito
  • Indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 40,
  • Donne incinte o che allattano
  • Disturbo della tiroide non trattato o non controllato
  • Condizione oncologica attiva
  • Infezioni acute
  • Infezioni croniche compreso l'HIV
  • Soggetti che ricevono farmaci ipolipemizzanti per prevenzione secondaria (ad es. malattia coronarica, ictus, insufficienza cardiaca)
  • Soggetti in terapia con estrogeni o terapia contraccettiva
  • Soggetti che ricevono ciclosporina, azatioprina o sirolimus
  • Soggetti che non sono in grado di consumare i pasti richiesti a causa di allergie, intolleranze o preferenze dietetiche
  • Soggetti con storia di pancreatite
  • Soggetti con anamnesi segnalata di trigliceridi >1000 mg/dl
  • Soggetti che non possono o non vogliono prestare il proprio consenso