Patogenia de la glomeruloesclerosis

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

---Serán elegibles para el estudio un número ilimitado de sujetos con enfermedad glomerular o tubulointersticial conocida o sospechada. No se aplicará ninguna selección de sexo, raza o etnia. Se prevé que predominen los afroamericanos, dado el mayor riesgo de GFS (glomeruloesclerosis segmentaria focal) en esta población.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

---Ninguno

-SECUENCIACIÓN DEL EXOMA/GENOMA COMPLETO

ELEGIBILIDAD PARA LA SECUENCIACIÓN DEL EXOMA/GENOMA COMPLETO:

• Sujetos con enfermedad renal

  • Enfermedad renal inexplicable, antecedentes familiares de enfermedad renal u otra enfermedad renal que sugiera un origen genético, excluyendo GEFS
  • Edad mayor o igual a 2 años

• Sujetos sin enfermedad renal

  • Miembro de la familia con enfermedad renal inexplicable, antecedentes familiares de enfermedad renal u otra enfermedad renal que sugiera un origen genético, excluyendo GEFS
  • Edad mayor o igual a 18 años

  • Capaz de proporcionar consentimiento informado

    • RITUXIMAB Y CICLOSPORINA. (CERRADO POR RECLUTAMIENTO DE SUJETOS.)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA PACIENTES ADULTOS QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO PILOTO DE COMBINACIÓN DE RITUXIMAB Y CICLOSPORINA:

• Proporción de proteína a creatinina en la primera orina > 2 g/g a pesar del uso óptimo de un inhibidor de la ECA o un ARB (o posiblemente ambos), último aumento de la dosis al menos 4 semanas antes de la determinación de proteinuria calificada
• Las mujeres deben usar un método anticonceptivo confiable para evitar el embarazo mientras participan en el estudio.
• Sujetos que no han respondido con una remisión completa o remisión parcial después de al menos 8 semanas de prednisona en una dosis de al menos 60 mg o son dependientes de esteroides o recaen sin esteroides.
• Sujetos que tienen contraindicaciones apremiantes para el uso de glucocorticoides, como obesidad mórbida, definida como IMC >35 o diabetes mellitus
• Sujetos con GEFS idiopática o glomerulopatía colapsante
• Sujetos con eGFR mayor o igual a 50 ml/min/1,73 m^2 en la selección o en algún momento de los 6 meses anteriores.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA MENORES (ENTRE 4 Y 18 AÑOS):

• Promedio estimado de proteína a creatinina > 2,0 g/g a pesar del uso de un inhibidor de la ECA o ARB. Se obtendrá al menos una orina de la primera micción y debe tener un cociente proteína/creatinina en orina >2,0 g/g para excluir el diagnóstico de proteinuria ortostática
• Las niñas que están pasando por la pubertad y/o tienen períodos menstruales deben usar un método anticonceptivo confiable para evitar el embarazo mientras participan en el estudio.
• No respondieron con una remisión completa o una remisión parcial después de al menos 8 semanas de prednisona a una dosis de al menos 1 mg/kg o son dependientes de esteroides o recaen sin esteroides.
• Contraindicaciones obligatorias para el uso de glucocorticoides, como obesidad mórbida, definida como percentil 99 para edad y sexo, o diabetes mellitus
• Sujetos con GEFS idiopática o glomerulopatía colapsante
• Sujetos con eGFR mayor o igual a 50 ml/min/1,73 m^2 en la selección o en algún momento de los 6 meses anteriores.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Edad < 4 años.
• Intolerancia previa a rituximab u otra terapia con anticuerpos monoclonales, incluida una reacción grave a la infusión o hipersensibilidad a las proteínas murinas.
• Antecedentes de arritmias cardíacas, a menos que la consulta de cardiología apruebe el uso de rituximab.
• Tratamiento con rituximab en los últimos dos años.
• Intolerancia previa a la ciclosporina.
• Sujetos con GEFS posadaptativa (incluida la GEFS asociada a obesidad, nefropatía por reflujo, masa reducida de nefronas). No existe una justificación sólida para el uso de la terapia inmunológica en esta población.
• Sujetos con GEFS genética debido a una mutación de alta penetrancia, p. mutación NPHS2. No existe una justificación sólida para el uso de la terapia inmunológica en esta población.
• GEFS asociada a medicamentos.
• GFS recurrente tras trasplante renal
• Infección viral crónica, como VIH-1, hepatitis B y hepatitis C. La seguridad de la terapia inmunológica agresiva en estas enfermedades está en duda.
• Infección bacteriana crónica. Al inicio del estudio, si el paciente presenta antecedentes de vacunación con BCG o PPD positivo previo, consultaremos con un médico de enfermedades infecciosas antes de inscribir al paciente.
• malignidad activa
• La hipertensión mal controlada se define como mediciones de PA en el hogar >140/90 o presión arterial controlada que requiere 4 o más medicamentos. La razón es que la elevación de la presión arterial es común en la terapia con ciclosporina.
• Mujeres y niñas que están embarazadas o que intentan quedar embarazadas o que no están dispuestas a practicar el control de la natalidad. Rituximab está en la clase C de embarazo: no hay evidencia sistemática de seguridad. En humanos, la ciclosporina atraviesa la placenta. La ciclosporina carece de efectos genotóxicos en estudios con humanos y animales. Sin embargo, la restricción del crecimiento y la prematuridad ocurren hasta en el 40% de los recién nacidos de madres con trasplantes de órganos que reciben tratamiento con ciclosporina, pero no se han documentado anomalías congénitas.
• Mujeres y niñas que están amamantando (posible supresión inmunológica en bebés, así como efectos desconocidos sobre el crecimiento o asociación con carcinogénesis).

• Necesidad prevista de vacunas vivas durante los 24 meses posteriores a la inscripción.

  • ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS PARTÍCULAS QUE CONTIENEN LÍPIDOS BAJO ESPECTROSCOPIA DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (NMR-S) EN SUJETOS NEFRÓTICOS

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Inscribiremos sujetos adultos (mayores o iguales a 18 años de edad), hombres o mujeres, y de todos los orígenes raciales/etnias. En esta cohorte incluiremos sujetos con enfermedad renal o sin enfermedad renal (voluntarios sanos). Comenzaremos con sujetos con filtrado glomerular conservado (FGe-Cr mayor o igual a 60 ml/min/1,73m2) pero puede expandirse para incluir individuos con una TFG más baja en un estudio posterior. Estimaremos la tasa de filtración glomerular (TFGe) utilizando la ecuación de creatinina CKD-EPI de 2009.
• Con respecto a la proteinuria, aceptaremos como criterio de selección tanto la proporción de proteína en orina a creatinina (uPCR) como la tasa de excreción de proteína en orina (PER) por 24 horas. Dividiremos las materias matriculadas en 3 grupos como se muestra a continuación:
• Grupo 1. Sujetos con proteinuria en rango nefrótico (uPCR mayor o igual a 2 g/g o PER mayor o igual a 3 gr/24hs.) y eGFR-Cr mayor o igual a 60 ml/min/1.73m2, independientemente de sus niveles de albúmina.
• Grupo 2. Sujetos con proteinuria en rango subnefrótico (uPCR mayor o igual a 0,2 g/g pero < 2 g/g o PER mayor o igual a 300 mg/24hs. pero < 3 gr/24hs.) y eGFR-Cr mayor o igual a 60 ml/min/1.73m2, independientemente de sus niveles de albúmina.
• Grupo 3. Voluntarios con eGFR normal y excreción proteica normal y prueba clínica de lípidos en ayunas normal.
• Para aquellos sujetos que se someten a terapias de reducción de lípidos para la prevención primaria, incluidas estatinas, fibratos, niacina, ezetimiba, resinas de ácidos biliares, aceite de pescado o arroz de levadura roja, suspenderemos esos tratamientos al menos 4 semanas pero no más de 6 semanas antes de su ingreso. La terapia de reducción de lípidos no se interrumpirá durante más de 8 semanas. No inscribiremos sujetos que estén recibiendo estatinas u otras terapias para reducir los lípidos para la prevención secundaria. Además, no inscribiremos sujetos con antecedentes de niveles de triglicéridos >1000 mg/dl.
• La recolección de muestras de sangre y orina y la breve interrupción del tratamiento con estatinas realizadas en este estudio piloto no implican más que un riesgo mínimo para los sujetos individuales, sin perspectivas de beneficio directo para los sujetos, pero es probable que produzcan conocimientos generalizables para una mayor comprensión de la lipoproteína por parte de la sociedad. perfiles de sujetos nefróticos y no nefróticos.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Excluiremos sujetos con cualquiera de los siguientes:

  • Diabetes mellitus
  • Índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 40,
  • Mujeres embarazadas o lactantes
  • Trastorno tiroideo no tratado o no controlado
  • Condición oncológica activa
  • infecciones agudas
  • Infecciones crónicas, incluido el VIH
  • Sujetos que reciben medicamentos hipolipemiantes para la prevención secundaria (p. enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca)
  • Sujetos que reciben terapia de estrógeno o terapia anticonceptiva
  • Sujetos que reciben ciclosporina, azatioprina o sirolimus
  • Sujetos que no pueden comer las comidas requeridas debido a alergias, intolerancia o preferencias dietéticas
  • Sujetos con antecedentes de pancreatitis
  • Sujetos con antecedentes informados de triglicéridos >1000 mg/dl
  • Sujetos que no pueden o no quieren dar su consentimiento