Patogênese da glomeruloesclerose

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

--- Um número ilimitado de indivíduos com doença glomerular ou tubulointersticial conhecida ou suspeita será elegível para o estudo. Nenhuma seleção de sexo, raça ou etnia será aplicada. Prevê-se que os afro-americanos predominem, dado o risco aumentado de GESF (glomeruloesclerose segmentar e focal) nessa população.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

---Nenhum

-SEQUENCIAMENTO DE EXOME/GENOME COMPLETO

ELEGIBILIDADE PARA SEQUENCIAMENTO DE EXOME/GENOME COMPLETO:

• Indivíduos com doença renal

  • Doença renal inexplicável, história familiar de doença renal ou outra doença renal sugestiva de origem genética, excluindo GESF
  • Idade maior ou igual a 2 anos

• Indivíduos sem doença renal

  • Membro da família com doença renal inexplicável, história familiar de doença renal ou outra doença renal sugestiva de origem genética, excluindo GESF
  • Idade maior ou igual a 18 anos

  • Capaz de fornecer consentimento informado

    • RITUXIMABE E CICLOSPORINA. (FECHADO PARA RECRUTAMENTO DE ASSUNTO.)

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA PACIENTES ADULTOS PARTICIPANDO DE ESTUDO PILOTO DA COMBINAÇÃO DE RITUXIMAB E CICLOSPORINA:

• Razão proteína da primeira urina para creatinina > 2g/g apesar do uso ideal de um inibidor da ECA ou BRA (ou possivelmente ambos), último aumento da dose pelo menos 4 semanas antes da determinação de proteinúria qualificada
• As mulheres devem usar um método de controle de natalidade confiável para evitar a gravidez durante a participação no estudo.
• Indivíduos que não responderam com remissão completa ou remissão parcial após pelo menos 8 semanas de prednisona em uma dose de pelo menos 60 mg ou são dependentes de esteroides ou tiveram recaída de esteroides.
• Indivíduos que apresentam contraindicações convincentes ao uso de glicocorticoides, como obesidade mórbida, definida como IMC >35 ou diabetes mellitus
• Indivíduos com GESF idiopática ou glomerulopatia em colapso
• Indivíduos com eGFR maior ou igual a 50 mL/min/1,73 m^2 na triagem ou em algum momento nos 6 meses anteriores.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA MENORES (ENTRE 4 A 18 ANOS):

• Proporção média estimada de proteína para creatinina >2,0 g/g, apesar do uso de um inibidor da ECA ou BRA. Pelo menos uma primeira micção será obtida e deve ter uma relação proteína/creatinina na urina > 2,0 g/g para excluir o diagnóstico de proteinúria ortostática
• As meninas que estão passando pela puberdade e/ou têm períodos menstruais devem usar um método confiável de controle de natalidade para evitar a gravidez durante a participação no estudo
• Falhou em responder com remissão completa ou remissão parcial após pelo menos 8 semanas de prednisona em uma dose de pelo menos 1 mg/kg ou dependente de esteróides ou recaída de esteróides.
• Contra-indicações convincentes ao uso de glicocorticóides, como obesidade mórbida, definida como percentil 99 para idade e sexo, ou diabetes mellitus
• Indivíduos com GESF idiopática ou glomerulopatia em colapso
• Indivíduos com eGFR maior ou igual a 50 mL/min/1,73 m^2 na triagem ou em algum momento nos 6 meses anteriores.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Idade < 4 anos.
• Intolerância prévia ao rituximabe ou outra terapia com anticorpo monoclonal, incluindo reação grave à infusão ou hipersensibilidade a proteínas murinas.
• História de arritmias cardíacas, a menos que a consulta de cardiologia aprove o uso de rituximabe.
• Tratamento com rituximabe nos últimos dois anos.
• Intolerância prévia à ciclosporina.
• Indivíduos com GESF pós-adaptativa (incluindo GESF associada à obesidade, nefropatia de refluxo, massa reduzida de néfrons). Não há uma justificativa forte para o uso de terapia imunológica nessa população.
• Indivíduos com GESF genética devido a uma mutação de alta penetrância, por ex. mutação NPHS2. Não há uma justificativa forte para o uso de terapia imunológica nessa população.
• GESF associada a medicamentos.
• GESF recorrente após transplante renal
• Infecção viral crônica, como HIV-1, hepatite B e hepatite C. A segurança da terapia imunológica agressiva nessas doenças é questionável.
• Infecção bacteriana crônica. No início do estudo, se o paciente apresentar histórico de vacinação com BCG ou PPD positivo anterior, consultaremos um clínico de doenças infecciosas antes de inscrever o paciente.
• Malignidade ativa
• A hipertensão mal controlada é definida como medições de PA em casa > 140/90 ou pressão arterial controlada que requer 4 ou mais medicamentos. A justificativa é que a elevação da pressão arterial é comum na terapia com ciclosporina.
• Mulheres e meninas grávidas ou tentando engravidar ou que não desejam praticar o controle de natalidade. O rituximabe está na classe C de gravidez: sem evidência sistemática de segurança. Em humanos, a ciclosporina atravessa a placenta. A ciclosporina carece de efeitos genotóxicos em estudos com humanos e animais. No entanto, a restrição do crescimento e a prematuridade ocorrem em até 40% dos neonatos nascidos de mães com transplantes de órgãos tratados com ciclosporina, mas nenhuma anormalidade congênita foi documentada.
• Mulheres e meninas que estão amamentando (possível imunossupressão em bebês, bem como efeitos desconhecidos no crescimento ou associação com carcinogênese).

• Requisito previsto para vacinas vivas ao longo dos 24 meses após a inscrição.

  • ANÁLISE DAS CARACTERÍSTICAS DE PARTÍCULAS CONTENDO LÍPIDOS SOB ESPECTROSCOPIA DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (NMR-S) ENTRE SUJEITOS NEFRÓTICOS

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Inscreveremos indivíduos adultos (maiores ou iguais a 18 anos), homens ou mulheres e de todas as origens/etnias raciais. Nesta coorte, incluiremos indivíduos com doença renal ou sem doença renal (voluntários saudáveis). Começaremos com indivíduos com taxa de filtração glomerular preservada (eGFR-Cr maior ou igual a 60 ml/min/1,73m2) mas pode expandir para incluir indivíduos com menor TFG em um estudo posterior. Estimaremos a taxa de filtração glomerular (TFGe) usando a equação de creatinina CKD-EPI de 2009.
• Em relação à proteinúria, aceitaremos tanto a relação proteína-creatinina na urina (uPCR) quanto a taxa de excreção de proteína na urina (PER) por 24 horas como critérios de seleção. Dividiremos os sujeitos inscritos em 3 grupos conforme abaixo:
• Grupo 1. Indivíduos com proteinúria na faixa nefrótica (uPCR maior ou igual a 2 g/g ou PER maior ou igual a 3 gr/24hs.) e eGFR-Cr maior ou igual a 60 ml/min/1,73m2, independentemente de seus níveis de albumina.
• Grupo 2. Indivíduos com proteinúria sub-nefrótica (uPCR maior ou igual a 0,2 g/g, mas < 2 g/g ou PER maior ou igual a 300 mg/24hs. mas < 3 gr/24hs.) e eGFR-Cr maior ou igual a 60 ml/min/1,73m2, independentemente de seus níveis de albumina.
• Grupo 3. Voluntários com eGFR normal e excreção de proteína normal e testes lipídicos clínicos em jejum normais.
• Para aqueles indivíduos submetidos a terapias hipolipemiantes para prevenção primária, incluindo estatinas, fibratos, niacina, ezetimiba, resinas de ácidos biliares, óleo de peixe ou arroz vermelho fermentado, interromperemos esses tratamentos pelo menos 4 semanas, mas não mais que 6 semanas antes de sua admissão. A terapia hipolipemiante não será interrompida por mais de 8 semanas. Não vamos inscrever indivíduos que estejam recebendo estatinas ou outras terapias hipolipemiantes para prevenção secundária. Além disso, não iremos inscrever indivíduos com histórico de níveis de triglicerídeos >1.000 mg/dl.
• A coleta de amostras de sangue e urina e a breve interrupção do tratamento com estatinas realizadas neste estudo piloto não envolvem mais do que um risco mínimo para os indivíduos, sem perspectiva de benefício direto para os indivíduos, mas com probabilidade de gerar conhecimento generalizável para maior compreensão da sociedade sobre a lipoproteína perfis de indivíduos nefróticos e não nefróticos.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Excluiremos indivíduos com qualquer um dos seguintes:

  • diabetes melito
  • Índice de massa corporal (IMC) maior ou igual a 40,
  • Mulheres grávidas ou amamentando
  • Distúrbio da tireoide não tratado ou não controlado
  • Condição oncológica ativa
  • infecções agudas
  • Infecções crônicas, incluindo HIV
  • Indivíduos recebendo medicamentos hipolipemiantes para prevenção secundária (por exemplo, doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca)
  • Indivíduos recebendo terapia de estrogênio ou terapia contraceptiva
  • Indivíduos recebendo ciclosporina, azatioprina ou sirolimus
  • Indivíduos que não conseguem comer as refeições necessárias devido a alergia, intolerância ou preferências alimentares
  • Indivíduos com história de pancreatite
  • Indivíduos com história relatada de triglicerídeos >1000 mg/dl
  • Sujeitos incapazes ou não dispostos a dar o seu consentimento