Pathogenese der Glomerulosklerose

EINSCHLUSSKRITERIEN:

--- Eine unbegrenzte Anzahl von Probanden mit bekannter oder vermuteter glomerulärer oder tubulointerstitieller Erkrankung ist für die Studie geeignet. Es wird keine Geschlechts-, Rassen- oder ethnische Auswahl angewendet. Angesichts des erhöhten Risikos für FSGS (fokale segmentale Glomerulosklerose) in dieser Bevölkerungsgruppe wird erwartet, dass die Afroamerikaner überwiegen werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

---Keiner

-GANZE EXOM/GENOM-SEQUENZIERUNG

BERECHTIGUNG ZUR GESAMT-EXOM-/GENOM-SEQUENZIERUNG:

• Patienten mit Nierenerkrankungen

  • Ungeklärte Nierenerkrankung, Nierenerkrankung in der Familienanamnese oder andere Nierenerkrankung, die auf einen genetischen Ursprung hindeutet, ausgenommen FSGS
  • Alter größer oder gleich 2 Jahre

• Probanden ohne Nierenerkrankung

  • Familienmitglied mit ungeklärter Nierenerkrankung, Nierenerkrankung in der Familienanamnese oder einer anderen Nierenerkrankung, die auf einen genetischen Ursprung hindeutet, ausgenommen FSGS
  • Alter größer oder gleich 18 Jahre

  • In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen

    • RITUXIMAB UND CYCLOSPORIN. (FÜR REKRUTIERUNG VON SUBJEKTEN GESCHLOSSEN.)

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR ERWACHSENE PATIENTEN, DIE AN DER PILOTSTUDIE MIT DER KOMBINATION VON RITUXIMAB UND CYCLOSPORIN TEILNEHMEN:

• Erstes Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis > 2 g/g trotz optimaler Anwendung eines ACE-Hemmers oder ARB (oder möglicherweise beider), letzte Dosiserhöhung mindestens 4 Wochen vor qualifizierender Proteinurie-Bestimmung
• Frauen müssen während der Teilnahme an der Studie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• Patienten, die nach mindestens 8-wöchiger Behandlung mit Prednison in einer Dosis von mindestens 60 mg nicht mit einer vollständigen oder partiellen Remission angesprochen haben oder steroidabhängig sind oder einen Steroidrückfall erlitten haben.
• Patienten mit zwingenden Kontraindikationen für die Verwendung von Glucocorticoiden, wie z. B. krankhafte Fettleibigkeit, definiert als BMI > 35 oder Diabetes mellitus
• Patienten mit idiopathischer FSGS oder kollabierender Glomerulopathie
• Patienten mit einer eGFR größer oder gleich 50 ml/min/1,73 m^2 beim Screening oder irgendwann in den vorangegangenen 6 Monaten.

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR MINDERJÄHRIGE (ZWISCHEN 4 UND 18 JAHREN):

• Geschätztes durchschnittliches Protein-Kreatinin-Verhältnis > 2,0 g/g trotz Verwendung eines ACE-Hemmers oder ARB. Mindestens eine erste Harnentleerung wird gewonnen und muss ein Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin > 2,0 g/g aufweisen, um die Diagnose einer orthostatischen Proteinurie auszuschließen
• Mädchen, die in der Pubertät sind und/oder Menstruationsblutungen haben, müssen während der Teilnahme an der Studie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
• Nach mindestens 8-wöchiger Behandlung mit Prednison in einer Dosis von mindestens 1 mg/kg kein Ansprechen mit vollständiger oder partieller Remission oder Steroidabhängigkeit oder Rückfall von Steroiden.
• Zwingende Kontraindikationen für die Anwendung von Glukokortikoiden, wie krankhaftes Übergewicht, definiert als 99. Perzentil für Alter und Geschlecht, oder Diabetes mellitus
• Patienten mit idiopathischer FSGS oder kollabierender Glomerulopathie
• Patienten mit einer eGFR größer oder gleich 50 ml/min/1,73 m^2 beim Screening oder irgendwann in den vorangegangenen 6 Monaten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Alter < 4 Jahre.
• Frühere Unverträglichkeit von Rituximab oder einer anderen monoklonalen Antikörpertherapie, einschließlich schwerer Infusionsreaktionen oder Überempfindlichkeit gegenüber murinen Proteinen.
• Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, es sei denn, der kardiologische Berater genehmigt die Verwendung von Rituximab.
• Behandlung mit Rituximab innerhalb der letzten zwei Jahre.
• Frühere Unverträglichkeit von Cyclosporin.
• Patienten mit postadaptivem FSGS (einschließlich mit Fettleibigkeit assoziiertem FSGS, Refluxnephropathie, reduzierter Nephronmasse). Es gibt keine starke Begründung für die Anwendung einer immunologischen Therapie bei dieser Patientengruppe.
• Patienten mit genetischem FSGS aufgrund einer Mutation mit hoher Penetranz, z. NPHS2-Mutation. Es gibt keine starke Begründung für die Anwendung einer immunologischen Therapie bei dieser Patientengruppe.
• Medikamentenassoziierte FSGS.
• Rezidivierendes FSGS nach Nierentransplantation
• Chronische Virusinfektionen wie HIV-1, Hepatitis B und Hepatitis C. Die Sicherheit einer aggressiven immunologischen Therapie bei diesen Krankheiten ist fraglich.
• Chronische bakterielle Infektion. Wenn der Patient zu Studienbeginn eine BCG-Impfung oder eine frühere positive PPD angibt, konsultieren wir vor der Aufnahme des Patienten einen Kliniker für Infektionskrankheiten.
• Aktive Malignität
• Schlecht kontrollierter Bluthochdruck ist definiert als Blutdruckmessungen zu Hause >140/90 oder kontrollierter Blutdruck, der 4 oder mehr Medikamente erfordert. Die Begründung ist, dass eine Erhöhung des Blutdrucks bei einer Ciclosporin-Therapie üblich ist.
• Frauen und Mädchen, die schwanger sind oder versuchen, schwanger zu werden oder nicht bereit sind, Geburtenkontrolle zu praktizieren. Rituximab ist in der Schwangerschaftsklasse C: kein systematischer Nachweis der Sicherheit. Beim Menschen passiert Cyclosporin die Plazentaschranke. Cyclosporin hat in Human- und Tierstudien keine genotoxischen Wirkungen. Allerdings treten bei bis zu 40 % der Neugeborenen von Müttern mit Organtransplantationen, die mit Ciclosporin behandelt werden, Wachstumseinschränkungen und Frühgeburten auf, es wurden jedoch keine angeborenen Anomalien dokumentiert.
• Frauen und Mädchen, die stillen (mögliche Immunsuppression bei Säuglingen sowie die unbekannten Auswirkungen auf das Wachstum oder den Zusammenhang mit der Karzinogenese.)

• Voraussichtlicher Bedarf an Lebendimpfstoffen in den 24 Monaten nach der Registrierung.

  • ANALYSE DER EIGENSCHAFTEN VON LIPIDHALTIGEN PARTIKELN UNTER KERNMAGNETISCHER RESONANZSPEKTROSKOPIE (NMR-S) BEI NEPHROTIKEN

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Wir werden erwachsene Probanden (über oder gleich 18 Jahre alt), männlich oder weiblich, und mit allen rassischen Hintergründen/ethnischen Zugehörigkeiten einschreiben. In diese Kohorte werden wir Probanden mit oder ohne Nierenerkrankung (gesunde Freiwillige) aufnehmen. Wir beginnen mit Probanden mit erhaltener glomerulärer Filtrationsrate (eGFR-Cr größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2) kann aber in einer späteren Studie erweitert werden, um Personen mit niedrigerer GFR einzubeziehen. Wir werden die glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der CKD-EPI-Kreatiningleichung von 2009 schätzen.
• In Bezug auf Proteinurie akzeptieren wir sowohl das Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (uPCR) als auch die Proteinausscheidungsrate im Urin (PER) pro 24 Stunden als Auswahlkriterien. Wir werden die eingeschriebenen Fächer wie unten gezeigt in 3 Gruppen einteilen:
• Gruppe 1. Probanden mit Proteinurie im nephrotischen Bereich (uPCR größer oder gleich 2 g/g oder PER größer oder gleich 3 g/24 h.) und eGFR-Cr größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2, unabhängig von ihrem Albuminspiegel.
• Gruppe 2. Patienten mit Proteinurie im subnephrotischen Bereich (uPCR größer oder gleich 0,2 g/g, aber < 2 g/g oder PER größer oder gleich 300 mg/24 h. aber < 3 gr/24h.) und eGFR-Cr größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2, unabhängig von ihrem Albuminspiegel.
• Gruppe 3. Freiwillige mit normaler eGFR und normaler Proteinausscheidung und normalen klinischen Lipidtests im Nüchternzustand.
• Bei Patienten, die sich lipidsenkenden Therapien zur Primärprävention unterziehen, einschließlich Statine, Fibrate, Niacin, Ezetimib, Gallensäureharze, Fischöl oder Rotschimmelreis, werden wir diese Behandlungen mindestens 4 Wochen, aber nicht mehr als 6 Wochen vor ihrer Aufnahme beenden. Die lipidsenkende Therapie wird nicht länger als 8 Wochen unterbrochen. Wir nehmen keine Probanden auf, die Statine oder andere lipidsenkende Therapien zur Sekundärprävention erhalten. Außerdem nehmen wir keine Probanden mit Triglyceridspiegeln >1000 mg/dl in der Vorgeschichte auf.
• Die Entnahme von Blut- und Urinproben und die kurze Unterbrechung der Statinbehandlung, die in dieser Pilotstudie durchgeführt wurden, bergen nicht mehr als ein minimales Risiko für einzelne Probanden, ohne Aussicht auf direkten Nutzen für die Probanden, aber wahrscheinlich verallgemeinerbare Erkenntnisse zu liefern, um das Verständnis der Gesellschaft über das Lipoprotein zu fördern Profile von nephrotischen und nicht nephrotischen Probanden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Wir werden Themen mit einem der folgenden ausschließen:

  • Diabetes Mellitus
  • Body-Mass-Index (BMI) größer oder gleich 40,
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Unbehandelte oder unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung
  • Aktiver onkologischer Zustand
  • Akute Infektionen
  • Chronische Infektionen einschließlich HIV
  • Patienten, die lipidsenkende Medikamente zur Sekundärprävention erhalten (z. koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, Herzinsuffizienz)
  • Probanden, die eine Östrogentherapie oder Verhütungstherapie erhalten
  • Patienten, die Cyclosporin, Azathioprin oder Sirolimus erhalten
  • Personen, die aufgrund von Allergien, Unverträglichkeiten oder Ernährungspräferenzen nicht in der Lage sind, die erforderlichen Mahlzeiten zu sich zu nehmen
  • Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte
  • Probanden mit berichteter Vorgeschichte von Triglyceriden >1000 mg/dl
  • Subjekte, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, ihre Zustimmung zu geben