Pathogenese van glomerulosclerose

INSLUITINGSCRITERIA:

--- Een onbeperkt aantal proefpersonen met bekende of vermoede glomerulaire of tubulo-interstitiële ziekte komt in aanmerking voor studie. Er wordt geen selectie op geslacht, ras of etnische selectie toegepast. Verwacht wordt dat de Afro-Amerikanen de boventoon zullen voeren, gezien het verhoogde risico op FSGS (focale segmentale glomerulosclerose) in deze populatie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

---Geen

-GEHELE EXOME/GENOOMESEQUENTIE

IN AANMERKING KOMEN VOOR GEHELE EXOME-/GENOOMESEQUENCY:

• Proefpersonen met een nierziekte

  • Onverklaarbare nierziekte, familiegeschiedenis van nierziekte of andere nierziekte die wijst op een genetische oorsprong, met uitzondering van FSGS
  • Leeftijd groter dan of gelijk aan 2 jaar

• Proefpersonen zonder nierziekte

  • Familielid met onverklaarbare nierziekte, familiegeschiedenis van nierziekte of andere nierziekte die wijst op een genetische oorsprong, met uitzondering van FSGS
  • Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar

  • In staat om geïnformeerde toestemming te geven

    • RITUXIMAB EN CYCLOSPORINE. (GESLOTEN VOOR AANWERVING VAN ONDERWERPEN.)

INSLUITINGSCRITERIA VOOR VOLWASSEN PATIËNTEN DIE DEELNEMEN AAN EEN PILOTONDERZOEK VAN DE COMBINATIE VAN RITUXIMAB EN CYCLOSPORINE:

• Eiwit-creatinineratio > 2 g/g in urine voor het eerst ongeldig ondanks optimaal gebruik van een ACE-remmer of ARB (of mogelijk beide), laatste dosisverhoging ten minste 4 weken vóór kwalificerende bepaling van proteïnurie
• Vrouwen moeten een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens deelname aan het onderzoek.
• Proefpersonen die niet reageerden met een volledige remissie of gedeeltelijke remissie na ten minste 8 weken prednison in een dosis van ten minste 60 mg of die afhankelijk zijn van corticosteroïden of terugval van het gebruik van steroïden.
• Onderwerpen die dwingende contra-indicaties hebben voor het gebruik van glucocorticoïden, zoals morbide obesitas, gedefinieerd als BMI> 35 of diabetes mellitus
• Proefpersonen met idiopathische FSGS of instortende glomerulopathie
• Proefpersonen met een eGFR groter dan of gelijk aan 50 ml/min/1,73 m^2 bij screening of ergens in de voorgaande 6 maanden.

INSLUITINGSCRITERIA VOOR MINDERJARIGEN (TUSSEN 4 EN 18 JAAR):

• Geschatte gemiddelde verhouding eiwit/creatinine >2,0 g/g ondanks gebruik van een ACE-remmer of ARB. Er wordt ten minste één keer urine afgenomen en de eiwit/creatinine-verhouding in de urine moet >2,0 g/g zijn om de diagnose orthostatische proteïnurie uit te sluiten
• Meisjes die in de puberteit zijn en/of menstrueren, moeten tijdens hun deelname aan het onderzoek een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen
• Heeft niet gereageerd met een volledige remissie of gedeeltelijke remissie na ten minste 8 weken prednison in een dosis van ten minste 1 mg/kg of bent afhankelijk van steroïden of valt terug van het gebruik van steroïden.
• Dwingende contra-indicaties voor het gebruik van glucocorticoïden, zoals morbide obesitas, gedefinieerd als 99e percentiel voor leeftijd en geslacht, of diabetes mellitus
• Proefpersonen met idiopathische FSGS of instortende glomerulopathie
• Proefpersonen met een eGFR groter dan of gelijk aan 50 ml/min/1,73 m^2 bij screening of ergens in de voorgaande 6 maanden.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Leeftijd < 4 jaar.
• Eerdere intolerantie voor rituximab of andere therapie met monoklonale antilichamen, waaronder ernstige infusiereacties of overgevoeligheid voor muriene eiwitten.
• Voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, tenzij het cardiologisch consult het gebruik van rituximab goedkeurt.
• Behandeling met rituximab in de afgelopen twee jaar.
• Eerdere intolerantie voor ciclosporine.
• Proefpersonen met post-adaptieve FSGS (waaronder obesitas-geassocieerde FSGS, reflux-nefropathie, verminderde nefronmassa). Er is geen sterke reden voor het gebruik van immunologische therapie bij deze populatie.
• Proefpersonen met genetische FSGS als gevolg van een mutatie met hoge penetrantie, b.v. NPHS2-mutatie. Er is geen sterke reden voor het gebruik van immunologische therapie bij deze populatie.
• Medicatie-geassocieerde FSGS.
• Terugkerende FSGS na niertransplantatie
• Chronische virale infectie, zoals HIV-1, hepatitis B en hepatitis C. De veiligheid van agressieve immunologische therapie bij deze ziekten staat ter discussie.
• Chronische bacteriële infectie. Als de patiënt bij baseline een voorgeschiedenis van BCG-vaccinatie of eerdere positieve PPD geeft, zullen we een arts voor infectieziekten raadplegen voordat we de patiënt inschrijven.
• Actieve maligniteit
• Slecht gecontroleerde hypertensie wordt gedefinieerd als bloeddrukmetingen thuis >140/90 of gecontroleerde bloeddruk waarvoor 4 of meer medicijnen nodig zijn. De grondgedachte is dat bloeddrukverhoging gebruikelijk is bij behandeling met ciclosporine.
• Vrouwen en meisjes die zwanger zijn of proberen zwanger te worden of die geen anticonceptie willen toepassen. Rituximab zit in zwangerschapsklasse C: geen systematisch bewijs van veiligheid. Bij mensen passeert ciclosporine de placenta. Cyclosporine heeft geen genotoxische effecten in studies bij mensen en dieren. Groeivertraging en vroeggeboorte komen echter voor bij tot 40% van de pasgeborenen van moeders met orgaantransplantaties die worden behandeld met ciclosporine, maar er zijn geen aangeboren afwijkingen gedocumenteerd.
• Vrouwen en meisjes die borstvoeding geven (mogelijke onderdrukking van het immuunsysteem bij zuigelingen, evenals de onbekende effecten op de groei of associatie met carcinogenese.)

• Voorspelde behoefte aan levende vaccins gedurende de 24 maanden na inschrijving.

  • ANALYSE VAN LIPIDE-BEVATTEN DEELTJES KENMERKEN ONDER NUCLEAIRE MAGNETISCHE RESONANTIE SPECTROSCOPY (NMR-S) ONDER NEPHROTISCHE ONDERWERPEN

INSLUITINGSCRITERIA:

• We zullen volwassen proefpersonen inschrijven (ouder dan of gelijk aan 18 jaar), man of vrouw, en van alle raciale achtergronden/etniciteiten. In dit cohort nemen we proefpersonen met of zonder nierziekte op (gezonde vrijwilligers). We beginnen met proefpersonen met een behouden glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR-Cr groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m2) maar kan in een later onderzoek worden uitgebreid met personen met een lagere GFR. We zullen de glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) schatten met behulp van de CKD-EPI-creatininevergelijking uit 2009.
• Met betrekking tot proteïnurie accepteren we zowel de urine eiwit-creatinine ratio (uPCR) als de urine eiwituitscheidingssnelheid (PER) per 24 uur als selectiecriterium. We verdelen de ingeschreven proefpersonen in 3 groepen, zoals hieronder weergegeven:
• Groep 1. Proefpersonen met proteïnurie in het nefrotisch bereik (uPCR groter dan of gelijk aan 2 g/g of PER groter dan of gelijk aan 3 gr/24u.) en eGFR-Cr groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73m2, ongeacht hun albuminegehalte.
• Groep 2. Personen met proteïnurie in het subnefrotische bereik (uPCR groter dan of gelijk aan 0,2 g/g maar < 2 g/g of PER groter dan of gelijk aan 300 mg/24 uur. maar < 3 gr/24hs.) en eGFR-Cr groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73m2, ongeacht hun albuminegehalte.
• Groep 3. Vrijwilligers met normale eGFR en normale eiwituitscheiding en normale nuchtere klinische lipidetesten.
• Voor die personen die lipidenverlagende therapieën ondergaan voor primaire preventie, waaronder statines, fibraten, niacine, ezetimibe, galzuurharsen, visolie of rode gistrijst, zullen we die behandelingen ten minste 4 weken maar niet meer dan 6 weken vóór hun opname stopzetten. Lipidenverlagende therapie zal niet langer dan 8 weken worden gestopt. We zullen geen proefpersonen inschrijven die statines of andere lipidenverlagende therapieën krijgen voor secundaire preventie. We zullen ook geen proefpersonen inschrijven met een voorgeschiedenis van triglyceridenwaarden >1000 mg/dl.
• De verzameling van bloed- en urinemonsters en de korte onderbreking van de behandeling met statines uitgevoerd in deze pilotstudie om niet meer dan een minimaal risico voor individuele proefpersonen in te houden, zonder uitzicht op direct voordeel voor proefpersonen, maar waarschijnlijk om generaliseerbare kennis op te leveren om het maatschappelijk begrip van het lipoproteïne te vergroten profielen van nefrotische en niet-nefrotische proefpersonen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• We sluiten onderwerpen uit met een van de volgende kenmerken:

  • Suikerziekte
  • Body mass index (BMI) groter dan of gelijk aan 40,
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
  • Onbehandelde of ongecontroleerde schildklieraandoening
  • Actieve oncologische aandoening
  • Acute infecties
  • Chronische infecties, waaronder HIV
  • Proefpersonen die lipidenverlagende medicijnen kregen voor secundaire preventie (bijv. coronaire hartziekte, beroerte, hartfalen)
  • Onderwerpen die oestrogeentherapie of anticonceptietherapie krijgen
  • Onderwerpen die ciclosporine, azathioprine of sirolimus krijgen
  • Onderwerpen die de vereiste maaltijden niet kunnen eten vanwege allergie, intolerantie of dieetvoorkeuren
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van pancreatitis
  • Proefpersonen met een gerapporteerde voorgeschiedenis van triglyceriden >1000 mg/dl
  • Proefpersonen die hun toestemming niet kunnen of willen geven