Patogenese av glomerulosklerose

INKLUSJONSKRITERIER:

--- Et ubegrenset antall forsøkspersoner med kjent eller mistenkt glomerulær eller tubulointerstitiell sykdom vil være kvalifisert for studier. Ingen kjønn, rase eller etnisk utvalg vil bli brukt. Det er forventet at afroamerikanere vil dominere, gitt den økte risikoen for FSGS (fokal segmentell glomerulosklerose) i denne populasjonen.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

---Ingen

-HELE EKSOMT/GENOMSEKVENSERING

KVALIFIKASJON FOR HELE EXOME/GENOMSEKVENSERING:

• Personer med nyresykdom

  • Uforklarlig nyresykdom, familiehistorie med nyresykdom eller annen nyresykdom som tyder på en genetisk opprinnelse, unntatt FSGS
  • Alder over eller lik 2 år

• Personer uten nyresykdom

  • Familiemedlem med uforklarlig nyresykdom, familiehistorie med nyresykdom eller annen nyresykdom som tyder på en genetisk opprinnelse, unntatt FSGS
  • Alder over eller lik 18 år

  • Kunne gi informert samtykke

    • RITUXIMAB OG CYCLOSPORINE. (STENGT FOR FAGREKRUTTERING.)

INKLUSJONSKRITERIER FOR VOKSNE PASIENTER SOM DELTAKER I PILOTSTUDIE AV KOMBINASJON RITUXIMAB OG CYCLOSPORINE:

• Første ugyldig urin protein til kreatinin-forhold > 2g/g til tross for optimal bruk av en ACE-hemmer eller ARB (eller muligens begge), siste doseøkning minst 4 uker før kvalifiserende proteinuri-bestemmelse
• Kvinner må bruke pålitelig prevensjonsmetode for å unngå graviditet mens de deltar i studien.
• Pasienter som ikke har respondert med en fullstendig remisjon eller delvis remisjon etter minst 8 uker med prednison ved en dose på minst 60 mg eller er steroidavhengige eller tilbakefall av steroider.
• Personer som har overbevisende kontraindikasjoner for bruk av glukokortikoider, slik som sykelig overvekt, definert som BMI >35 eller diabetes mellitus
• Personer med idiopatisk FSGS eller kollapsende glomerulopati
• Personer med eGFR større enn eller lik 50 ml/min/1,73 m^2 ved screening eller på et tidspunkt i de foregående 6 måneder.

INKLUSJONSKRITERIER FOR MINÅRIGE (MELLOM 4 OG 18 ÅR):

• Estimert gjennomsnittlig forhold mellom protein og kreatinin >2,0 g/g til tross for bruk av ACE-hemmer eller ARB. Minst en første tom urin vil bli oppnådd og må ha et urinprotein/kreatinin-forhold >2,0 g/g for å utelukke diagnosen ortostatisk proteinuri
• Jenter som går gjennom puberteten og/eller har menstruasjon, må bruke pålitelig prevensjonsmetode for å unngå graviditet mens de deltar i studien
• Mislyktes med fullstendig remisjon eller delvis remisjon etter minst 8 uker med prednison ved en dose på minst 1 mg/kg eller er steroidavhengig eller tilbakefall av steroider.
• Overbevisende kontraindikasjoner for bruk av glukokortikoider, slik som sykelig overvekt, definert som 99. persentil for alder og kjønn, eller diabetes mellitus
• Personer med idiopatisk FSGS eller kollapsende glomerulopati
• Personer med eGFR større enn eller lik 50 ml/min/1,73 m^2 ved screening eller på et tidspunkt i de foregående 6 måneder.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Alder < 4 år.
• Tidligere intoleranse av rituximab eller annen monoklonal antistoffbehandling, inkludert alvorlig infusjonsreaksjon eller overfølsomhet overfor murine proteiner.
• Historie med hjertearytmier, med mindre kardiologisk konsultasjon godkjenner bruken av rituximab.
• Behandling med rituximab de siste to årene.
• Tidligere intoleranse av ciklosporin.
• Personer med post-adaptiv FSGS (inkludert fedme-assosiert FSGS, refluksnefropati, redusert nefronmasse). Det er ingen sterk begrunnelse for bruk av immunologisk terapi i denne populasjonen.
• Personer med genetisk FSGS på grunn av høy penetransmutasjon, f.eks. NPHS2 mutasjon. Det er ingen sterk begrunnelse for bruk av immunologisk terapi i denne populasjonen.
• Medisin-assosiert FSGS.
• Tilbakevendende FSGS etter nyretransplantasjon
• Kronisk virusinfeksjon, som HIV-1, hepatitt B og hepatitt C. Sikkerheten ved aggressiv immunologisk terapi ved disse sykdommene er i tvil.
• Kronisk bakteriell infeksjon. Ved baseline, hvis pasienten har en historie med BCG-vaksinasjon eller tidligere positiv PPD, vil vi konsultere en infeksjonsmedisiner før pasienten registreres.
• Aktiv malignitet
• Dårlig kontrollert hypertensjon er definert som hjemme-BP-målinger >140/90 eller kontrollert blodtrykk som krever 4 eller flere medisiner. Begrunnelsen er at blodtrykksøkning er vanlig ved ciklosporinbehandling.
• Kvinner og jenter som er gravide eller prøver å bli gravide eller som ikke er villige til å praktisere prevensjon. Rituximab er i graviditetsklasse C: ingen systematisk bevis på sikkerhet. Hos mennesker krysser ciklosporin placenta. Syklosporin mangler genotoksiske effekter i studier på mennesker og dyr. Imidlertid forekommer vekstbegrensninger og prematuritet hos opptil 40 % av nyfødte født av mødre med organtransplanterte som behandles med ciklosporin, men ingen medfødte abnormiteter er dokumentert.
• Kvinner og jenter som ammer (mulig immunsuppresjon hos spedbarn samt ukjente effekter på vekst eller assosiasjon med karsinogenese.)

• Forventet behov for levende vaksiner i løpet av 24 måneder etter registrering.

  • ANALYSE AV LIPID-INNHOLDENDE PARTIKLER UNDER KJERNEMAGNETISK RESONANSSPEKTROSKOPI (NMR-S) BLANDT NEFROTISKE EMNER

INKLUSJONSKRITERIER:

• Vi vil registrere voksne forsøkspersoner (over eller lik 18 år), menn eller kvinner, og av alle rasebakgrunner/etnisiteter. I dette kullet vil vi inkludere forsøkspersoner med nyresykdom eller uten nyresykdom (friske frivillige). Vi starter med emner med bevart glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR-Cr større enn eller lik 60 ml/min/1,73m2) men kan utvides til å inkludere individer med lavere GFR i en senere studie. Vi vil estimere glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ved å bruke 2009 CKD-EPI kreatinin-ligningen.
• Når det gjelder proteinuri, vil vi godta både urinprotein-til-kreatinin-forhold (uPCR) eller urinproteinutskillelseshastighet (PER) per 24 timer som et utvalgskriterie. Vi deler påmeldte fag i 3 grupper som vist nedenfor:
• Gruppe 1. Personer med nefrotisk proteinuri (uPCR større enn eller lik 2 g/g eller PER større enn eller lik 3 g/24 timer.) og eGFR-Cr større enn eller lik 60 ml/min/1,73m2, uavhengig av deres albuminnivåer.
• Gruppe 2. Personer med subnefrotisk proteinuri (uPCR større enn eller lik 0,2 g/g, men < 2 g/g eller PER større enn eller lik 300 mg/24 timer. men < 3 gr/24 timer.) og eGFR-Cr større enn eller lik 60 ml/min/1,73m2, uavhengig av deres albuminnivåer.
• Gruppe 3. Frivillige med normal eGFR og normal proteinutskillelse og normal fastende klinisk lipidtesting.
• For de forsøkspersonene som gjennomgår lipidsenkende behandlinger for primær forebygging, inkludert statiner, fibrater, niacin, ezetimibe, gallesyreharpikser, fiskeolje eller rød gjærris, vil vi stoppe disse behandlingene minst 4 uker, men ikke mer enn 6 uker før innleggelse. Lipidsenkende behandling vil ikke bli stoppet i mer enn 8 uker. Vi vil ikke registrere personer som får statiner eller andre lipidsenkende terapier for sekundær forebygging. Vi vil heller ikke registrere personer med tidligere triglyseridnivåer >1000 mg/dl.
• Blod- og urinprøvesamlingen og korte avbrudd av statinbehandlingen utført i denne pilotstudien for å innebære ikke mer enn minimal risiko for enkeltpersoner, uten utsikter til direkte fordel for forsøkspersonene, men sannsynligvis gi generaliserbar kunnskap for å fremme samfunnets forståelse av lipoproteinet profiler av nefrotiske og ikke-nefrotiske personer.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Vi vil ekskludere emner med noen av følgende:

  • Sukkersyke
  • Kroppsmasseindeks (BMI) større enn eller lik 40,
  • Gravide eller ammende kvinner
  • Ubehandlet eller ukontrollert skjoldbruskkjertelforstyrrelse
  • Aktiv onkologisk tilstand
  • Akutte infeksjoner
  • Kroniske infeksjoner inkludert HIV
  • Personer som får lipidsenkende medisiner for sekundær forebygging (f.eks. koronarsykdom, hjerneslag, hjertesvikt)
  • Personer som får østrogenbehandling eller prevensjonsbehandling
  • Personer som får ciklosporin, azatioprin eller sirolimus
  • Personer som ikke er i stand til å spise de nødvendige måltidene på grunn av allergi, intoleranse eller kostholdspreferanser
  • Personer med historie med pankreatitt
  • Personer med rapportert historie med triglyserider >1000 mg/dl
  • Personer som ikke kan eller vil gi sitt samtykke