Defibrotid til behandling af patienter med leverskade efter perifer stamcelletransplantation

Inklusionskriterier

• Klinisk diagnose af VOD defineret ved:

  • Gulsot (bilirubin ≥ 2 mg/dL) og 2 eller flere af følgende: ascites, vægtøgning > 5 % over baselinevægt (se afsnit 5.2), hepatomegali, RUQ-smerter

    • Patienter med gulsot og reversering af flow på Doppler-undersøgelse af portvenen vil være berettiget til en af ​​følgende: ascites, vægtøgning > 5 % over baselinevægt, hepatomegali, RUQ-smerter
    • Patienter med allerede eksisterende hepatomegali skal have dokumentation ved fysisk undersøgelse eller billeddiagnostik, at leverstørrelsen er øget over baseline ved indlæggelsen
  • Patienter, der ikke opfylder kriterierne i afsnit 3.1.1 (dvs. har to af hovedkriterierne, men ikke tre) og har biopsidokumenteret VOD er ​​berettiget i nærværelse af karakteristika, der stemmer overens med alvorlig sygdom (se nedenfor).
  • Patienter med samtidige, forvirrende årsager til leverdysfunktion, som er klinisk tydelige eller tydelige på ultralyd eller anden røntgenbillede (såsom tegn på galdekanaldilatation eller fokalvævsdefekter) kan kræve biopsi-bevist VOD og/eller forhøjet kilet trans-hepatisk venetrykgradientmåling (≥10 mm kviksølv) for at blive betragtet som berettiget. Bedste medicinske bedømmelse og yderligere billeddiagnostiske undersøgelser kan bruges til at afklare diagnosen og bestemme forvirrende årsager til leverdysfunktion.

• Sværhedsgraden af ​​VOD defineret af:

  • For patienter behandlet af Bearman-modellen (dvs. inden for 16 dage efter SCT og konditioneret med enten BU/CY, CY/TBI eller CBV), skal der være 30 % eller større risiko for svær VOD (se bilag B).
  • For alle andre patienter, som ikke behandles af Bearman-modellen (dvs. mere end 16 dage med SCT og/eller ikke konditioneret med hverken BU/CY,

  • CY/TBI eller CBV), skal der være samtidig multiorgansvigt defineret som tilstedeværelse af en eller flere af følgende:

    • nyreinsufficiens: a) kreatinin ≥2x værdi på datoen for indlæggelsesdagen til BMT-enheden til konditionering eller ≥2x laveste værdi under konditionering (brug den laveste værdi til beregning), eller b) kreatininclearance eller GFR ≤50 % af indlæggelsesværdien eller c) dialyseafhængighed"

    • pulmonal dysfunktion: dokumentation af iltmætning ≤ 90 % på rumluft; krav om overtryk/ventilatorafhængighed

      ---- lungedysfunktion må ikke tilskrives en anden årsag (f. dokumenteret infektiøs lungebetændelse)

    • centralnerve dysfunktion: dokumentation af forvirring, sløvhed og/eller delirium ---- centralnerve dysfunktion må ikke tilskrives en anden årsag (f.eks. dokumenteret cyclosporin-toksicitet)
  • Patienter eller deres forældre/værger eller udpeget fuldmægtig skal have mulighed for at give frivilligt informeret samtykke til protokollen. Hvor det er muligt, vil der også blive indhentet patientsamtykke
  • Patienter skal være ≥ 12 timer efter ophør med heparin
  • Patienten skal have en kvalificeret diagnose af VOD på dag 35 efter transplantation

• Eksklusionskriterier

  • Patienter, der samtidig får heparin eller andre antikoagulantia, medmindre de anvendes til rutinemæssig CVL-behandling, fibrinolytisk instillation til CVL-okklusion, intermitterende dialyse eller ultrafiltrering er udelukket. Patienter, der har modtaget systemisk t-PA (samtidig eller tidligere), er udelukket.
  • Patienter med betydelig ukontrolleret akut blødning, defineret som blødning, der kræver > 15 cc/kg pakkede røde blodlegemer (dvs. en pædiatrisk patient, der vejer 20 kg og kræver > 300 cc pakkede røde blodlegemer/24 timer eller en voksen patient, der vejer 70 kg og som kræver >3 enheder pakkede røde blodlegemer/24 timer) for at erstatte blodtab er udelukket. Disse parametre skal gennemgås inden tilmelding af PI eller dennes udpegede.

  • Patienter med hæmodynamisk ustabilitet som defineret nedenfor:

    • Hæmodynamisk stabilitet er defineret som at der ikke er behov for pressorstøtte ELLER at være i stand til at opretholde middelarterielt tryk inden for 1 SD af aldersjusterede niveauer med pressorstøtte (se appendiks D)
    • Patienter, der har behov for renal dosis dopamin alene (2-5 mcg/kg/min) er kvalificerede uden måling af middelarterietryk
  • Patienter med Grade B-D GVHD, graderet i henhold til IBMTR Severity Index (se Appendiks G). Bemærk venligst, at patienter med hud af klasse B er kvalificerede.

  • Patienter intuberet for dokumenteret iboende lungesygdom

    --- Patienter intuberet sekundært til en mekanisk barriere for ventilation, f.eks. lungeødem eller ascites, vil være berettigede, så længe PaO2/FiO2-forholdet er ≥ 300 og/eller oxygenindekset (OI={MAP x FiO2}÷ PaO2 x 100) er ≤ 25 % på tilmeldingstidspunktet

  • Patienter, der opfylder grad IV almindelige toksicitetskriterier for neurotoksicitet (bortset fra grad IV forvirring og/eller delirium), dvs. koma, kramper, toksisk psykose
  • Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med et andet forsøgsmiddel.
  • Bemærk venligst, at et eksperimentelt middel i denne indstilling er defineret som ethvert lægemiddel eller enhver enhed, der anvendes under en IND-betegnelse, som er forbundet med systemiske effekter, der kan påvirke resultatet hos en patient med svær VOD. Hvis den fortsatte brug af et eksperimentelt middel anses for både nødvendigt og passende, skal dette gennemgås og godkendes fra sag til sag af den samlede undersøgelses PI, Dr. Paul Richardson, eller dennes udpegede, som vil godkende indrejsen af ​​patienter behandles kun samtidig med et andet forsøgsmiddel, hvis der ikke er bevis for en potentiel uønsket farmakokinetisk interaktion eller overlappende toksicitet.