Defibrotyd w leczeniu pacjentów z uszkodzeniem wątroby po przeszczepie obwodowych komórek macierzystych

Kryteria przyjęcia

• Rozpoznanie kliniczne VOD zdefiniowane przez:

  • Żółtaczka (bilirubina ≥ 2 mg/dl) i 2 lub więcej z następujących objawów: wodobrzusze, zwiększenie masy ciała > 5% powyżej masy wyjściowej (patrz punkt 5.2), powiększenie wątroby, ból RUQ

    • Pacjenci z żółtaczką i odwróceniem przepływu w badaniu dopplerowskim żyły wrotnej będą kwalifikowani z jednym z następujących: wodobrzusze, przyrost masy ciała > 5% powyżej masy wyjściowej, powiększenie wątroby, ból RUQ
    • Pacjenci z istniejącą wcześniej hepatomegalią muszą mieć udokumentowane badanie fizykalne lub obrazowanie, że wielkość wątroby jest powiększona w stosunku do wartości wyjściowej przy przyjęciu
  • Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów podanych w punkcie 3.1.1 (tj. mają dwa z głównych kryteriów, ale nie trzy) i mają biopsję potwierdzoną VOD kwalifikują się w obecności cech zgodnych z ciężką chorobą (patrz poniżej).
  • Pacjenci ze współistniejącymi, mylącymi przyczynami dysfunkcji wątroby klinicznie widocznymi lub widocznymi w badaniu ultrasonograficznym lub innym obrazowaniu radiograficznym (takimi jak objawy poszerzenia przewodów żółciowych lub ubytków tkanki ogniskowej) mogą wymagać potwierdzonego biopsją pomiaru VOD i/lub podwyższonego zaklinowanego pomiaru gradientu ciśnienia żylnego przez wątrobę ( ≥10 mm rtęci), aby zostać uznanym za kwalifikujący się. Najlepsza ocena medyczna i dalsze badania obrazowe mogą być wykorzystane do wyjaśnienia diagnozy i określenia mylących przyczyn dysfunkcji wątroby.

• Dotkliwość VOD określona przez:

  • Dla pacjentów, do których adresowany jest model Bearmana (tj. w ciągu 16 dni od SCT i kondycjonowana BU/CY, CY/TBI lub CBV), musi istnieć 30% lub więcej ryzyka ciężkiego VOD (patrz Załącznik B).
  • Dla wszystkich innych pacjentów, których nie dotyczy model Bearmana (tj. ponad 16 dni SCT i/lub nie kondycjonowane BU/CY,

  • CY/TBI lub CBV), musi współistnieć niewydolność wielonarządowa zdefiniowana jako obecność jednego lub więcej z poniższych:

    • dysfunkcja nerek: a) kreatynina ≥2x w dniu przyjęcia do oddziału BMT w celu kondycjonowania lub ≥2x najniższa wartość w trakcie kondycjonowania (do obliczeń przyjąć najniższą wartość), lub b) klirens kreatyniny lub GFR ≤50% wartości przyjęć lub c) uzależnienie od dializy”

    • dysfunkcja płuc: dokumentacja nasycenia tlenem ≤ 90% w powietrzu pokojowym; wymóg zależności nadciśnienia/respiratora

      ---- dysfunkcja płuc nie może być spowodowana inną przyczyną (np. udokumentowane zakaźne zapalenie płuc)

    • dysfunkcja ośrodkowego układu nerwowego: dokumentacja splątania, letargu i/lub delirium ---- dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego nie można przypisać innej przyczynie (np. udokumentowana toksyczność cyklosporyny)
  • Pacjenci lub ich rodzice/opiekunowie lub wyznaczony pełnomocnik muszą mieć możliwość wyrażenia dobrowolnej, świadomej zgody na protokół. Tam, gdzie to możliwe, uzyskana zostanie również zgoda pacjenta
  • Pacjenci muszą być ≥ 12 godzin po zaprzestaniu podawania heparyny
  • Pacjent musi mieć kwalifikującą się diagnozę VOD do 35 dnia po przeszczepie

• Kryteria wyłączenia

  • Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jednocześnie heparynę lub inne leki przeciwzakrzepowe, o ile nie są stosowani do rutynowego leczenia CVL, wkraplania fibrynolitycznego w celu okluzji CVL, przerywanej dializy lub ultrafiltracji. Wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojowy t-PA (jednocześnie lub wcześniej).
  • Pacjenci ze znacznym niekontrolowanym ostrym krwawieniem, definiowanym jako krwotok wymagający > 15 cm3/kg koncentratu krwinek czerwonych (tj. pacjent pediatryczny o masie ciała 20 kg wymagający > 300 cm3 koncentratu krwinek czerwonych na dobę lub pacjent dorosły o masie ciała 70 kg i wymagające >3 jednostek koncentratu krwinek czerwonych/24 godziny) w celu uzupełnienia utraty krwi są wykluczone. Parametry te muszą zostać sprawdzone przed rejestracją przez PI lub osobę przez niego wyznaczoną.

  • Pacjenci z niestabilnością hemodynamiczną, jak zdefiniowano poniżej:

    • Stabilność hemodynamiczną definiuje się jako brak wymogu stosowania presjoterapeutów LUB możliwość utrzymania średniego ciśnienia tętniczego w granicach 1 odchylenia standardowego od poziomu dostosowanego do wieku ze wspomaganiem presyjnym (patrz Załącznik D)
    • Pacjenci wymagający samej dawki nerkowej dopaminy (2-5 mcg/kg/min) kwalifikują się bez pomiaru średniego ciśnienia tętniczego
  • Pacjenci z GVHD stopnia B-D, sklasyfikowani zgodnie ze wskaźnikiem ciężkości IBMTR (patrz Załącznik G). Należy pamiętać, że kwalifikują się tylko pacjenci ze skórą stopnia B.

  • Pacjenci zaintubowani z powodu udokumentowanej wewnętrznej choroby płuc

    --- Pacjenci zaintubowani w wyniku mechanicznej bariery wentylacji, np. obrzęku płuc lub wodobrzusza, będą kwalifikowani, o ile stosunek PaO2/FiO2 wynosi ≥ 300 i/lub indeks tlenowy (OI={MAP x FiO2}÷ PaO2 x 100) wynosi ≤ 25% w momencie rejestracji

  • Pacjenci, którzy spełniają powszechne kryteria toksyczności stopnia IV dotyczące neurotoksyczności (inne niż splątanie i (lub) delirium stopnia IV), tj. śpiączka, drgawki, psychoza toksyczna
  • Pacjenci, którzy są obecnie leczeni innym lekiem eksperymentalnym.
  • Należy pamiętać, że środek eksperymentalny w tym ustawieniu jest definiowany jako dowolny lek lub urządzenie stosowane pod oznaczeniem IND, które wiąże się z efektami ogólnoustrojowymi, które mogą wpłynąć na wynik u pacjenta z ciężką VOD. Jeśli dalsze stosowanie środka eksperymentalnego zostanie uznane za konieczne i właściwe, musi to zostać zweryfikowane i zatwierdzone w każdym przypadku przez kierownika ogólnego badania, dr Paula Richardsona lub osobę przez niego wyznaczoną, która zatwierdzi przyjęcie pacjentów jednocześnie leczony innym środkiem eksperymentalnym tylko wtedy, gdy nie ma dowodów na potencjalne niepożądane interakcje farmakokinetyczne lub nakładającą się toksyczność.