Defibrotida no tratamento de pacientes com lesão hepática após transplante de células-tronco periféricas

Critério de inclusão

• Diagnóstico clínico de VOD definido por:

  • Icterícia (bilirrubina ≥ 2 mg/dL) e 2 ou mais dos seguintes: ascite, ganho de peso > 5% acima do peso basal (ver Seção 5.2), hepatomegalia, dor no quadrante superior direito

    • Pacientes com icterícia e reversão do fluxo no exame Doppler da veia porta serão elegíveis com um dos seguintes: ascite, ganho de peso > 5% acima do peso basal, hepatomegalia, dor no quadrante superior direito
    • Pacientes com hepatomegalia preexistente devem ter documentação por exame físico ou imagem de que o tamanho do fígado está aumentado em relação ao valor basal na admissão
  • Pacientes que não atendem aos critérios da Seção 3.1.1 (ie. têm dois dos critérios maiores, mas não três) e têm VOD comprovada por biópsia são elegíveis na presença de características consistentes com doença grave (ver abaixo).
  • Pacientes com causas concomitantes e confusas de disfunção hepática clinicamente evidentes ou evidentes em ultrassom ou outras imagens radiográficas (como evidência de dilatação do ducto biliar ou defeitos teciduais focais) podem exigir VOD comprovado por biópsia e/ou medição do gradiente de pressão venosa trans-hepática elevada em cunha ( ≥10 mm de mercúrio) para ser considerado elegível. O melhor julgamento médico e estudos de imagem adicionais podem ser usados ​​para esclarecer o diagnóstico e determinar as causas de confusão da disfunção hepática.

• Gravidade do VOD definida por:

  • Para pacientes abordados pelo modelo de Bearman (ou seja, dentro de 16 dias de SCT e condicionado com BU/CY, CY/TBI ou CBV), deve haver um risco de 30% ou mais de VOD grave (consulte o Apêndice B).
  • Para todos os outros pacientes que não são abordados pelo modelo de Bearman (ou seja, além de 16 dias de SCT e/ou não condicionado com BU/CY,

  • CY/TBI ou CBV), deve haver falência múltipla de órgãos concomitante definida como presença de um ou mais dos seguintes:

    • disfunção renal: a) valor de creatinina ≥2x no dia da admissão na unidade de BMT para condicionamento ou ≥2x menor valor durante o condicionamento (use o menor valor para cálculo), ou b) depuração de creatinina ou TFG ≤50% do valor de admissão , ou c) dependência de diálise"

    • disfunção pulmonar: documentação de saturação de oxigenação ≤ 90% em ar ambiente; requisito para dependência de pressão positiva/ventilador

      ----a disfunção pulmonar não deve ser atribuída a outra causa (p. pneumonia infecciosa documentada)

    • disfunção do sistema nervoso central: documentação de confusão, letargia e/ou delírio ---- disfunção do sistema nervoso central não deve ser atribuível a outra causa (p. toxicidade documentada da ciclosporina)
  • Os pacientes ou seus pais/responsáveis ​​ou procurador designado devem ter a capacidade de dar consentimento informado voluntário para o protocolo. Sempre que possível, o consentimento do paciente também será obtido
  • Os pacientes devem estar ≥ 12 horas após a interrupção da heparina
  • O paciente deve ter um diagnóstico elegível de VOD até o dia 35 após o transplante

• Critério de exclusão

  • Os pacientes que recebem heparina concomitante ou outros anticoagulantes, a menos que sejam usados ​​para o gerenciamento rotineiro de CVL, instilação fibrinolítica para oclusão CVL, diálise intermitente ou ultrafiltração, são excluídos. Os pacientes que receberam t-PA sistêmico (concomitante ou antes) são excluídos.
  • Pacientes com sangramento agudo significativo não controlado, definido como hemorragia que requer > 15 cc/kg de concentrado de hemácias (ou seja, um paciente pediátrico pesando 20 kg e exigindo > 300 cc de concentrado de hemácias /24 horas ou um paciente adulto pesando 70 kg e que requerem >3 unidades de concentrado de hemácias/24 horas) para repor a perda de sangue são excluídos. Esses parâmetros devem ser revisados ​​antes da inscrição pelo PI ou seu designado.

  • Pacientes com instabilidade hemodinâmica conforme definido abaixo:

    • A estabilidade hemodinâmica é definida como não havendo necessidade de suporte pressor OU sendo capaz de manter a pressão arterial média dentro de 1 DP dos níveis ajustados para a idade com suporte pressor (consulte o Apêndice D)
    • Pacientes que requerem dose renal de dopamina isolada (2-5 mcg/kg/min) são elegíveis sem medição da pressão arterial média
  • Pacientes com Grau B-D GVHD, classificados de acordo com o Índice de Gravidade IBMTR (consulte o Apêndice G). Observe que os pacientes com pele de Grau B são elegíveis.

  • Pacientes intubados por doença pulmonar intrínseca documentada

    --- Pacientes intubados secundários a uma barreira mecânica à ventilação, por exemplo, edema pulmonar ou ascite, serão elegíveis desde que a relação PaO2/FiO2 seja ≥ 300 e/ou o índice de oxigênio (OI={MAP x FiO2}÷ PaO2 x 100) é ≤ 25% no momento da inscrição

  • Pacientes que atendem aos critérios comuns de toxicidade de Grau IV para neurotoxicidade (exceto confusão e/ou delírio de Grau IV), ou seja, coma, convulsões, psicose tóxica
  • Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com outro agente experimental.
  • Observe que um agente experimental neste cenário é definido como qualquer medicamento ou dispositivo usado sob a designação IND associado a efeitos sistêmicos que podem influenciar o resultado em um paciente com VOD grave. Se o uso continuado de um agente experimental for considerado necessário e apropriado, isso deve ser revisado e aprovado caso a caso pelo PI do Estudo Geral, Dr. Paul Richardson, ou seu designado, que aprovará a entrada de pacientes sendo tratados concomitantemente com outro agente experimental apenas se não houver evidência de uma potencial interação farmacocinética adversa ou toxicidade sobreposta.