Defibrotid ved behandling av pasienter med leverskade etter perifer stamcelletransplantasjon

Inklusjonskriterier

• Klinisk diagnose av VOD definert av:

  • Gulsott (bilirubin ≥ 2 mg/dL) og 2 eller flere av følgende: ascites, vektøkning > 5 % over baselinevekt (se pkt. 5.2), hepatomegali, RUQ-smerter

    • Pasienter med gulsott og reversering av flow på dopplerundersøkelse av portvenen vil være kvalifisert med ett av følgende: ascites, vektøkning > 5 % over baseline vekt, hepatomegali, RUQ smerte
    • Pasienter med allerede eksisterende hepatomegali må ha dokumentasjon ved fysisk undersøkelse eller bildediagnostikk at leverstørrelsen er økt over baseline ved innleggelse
  • Pasienter som ikke oppfyller kriteriene i pkt. 3.1.1 (dvs. har to av hovedkriteriene, men ikke tre) og har biopsi bevist at VOD er ​​kvalifisert i nærvær av egenskaper som samsvarer med alvorlig sykdom (se nedenfor).
  • Pasienter med samtidige, forvirrende årsaker til leverdysfunksjon som er klinisk tydelig eller tydelig på ultralyd eller annen røntgenavbildning (som bevis på gallekanaldilatasjon eller fokalvevsdefekter) kan kreve biopsi-bevist VOD og/eller forhøyet kiletrans-hepatisk venetrykkgradientmåling (≥10 mm kvikksølv) for å bli vurdert som kvalifisert. Beste medisinske skjønn og ytterligere bildebehandlingsstudier kan brukes til å avklare diagnosen og bestemme forvirrende årsaker til leverdysfunksjon.

• Alvorlighetsgrad av VOD definert av:

  • For pasienter adressert av Bearman-modellen (dvs. innen 16 dager etter SCT og kondisjonert med enten BU/CY, CY/TBI eller CBV), må det være 30 % eller større risiko for alvorlig VOD (se vedlegg B).
  • For alle andre pasienter som ikke er adressert av Bearman-modellen (dvs. utover 16 dager med SCT og/eller ikke betinget med verken BU/CY,

  • CY/TBI eller CBV), må det være samtidig multiorgansvikt definert som tilstedeværelse av ett eller flere av følgende:

    • nyresvikt: a) kreatinin ≥2x verdi på datoen for innleggelsesdagen til BMT-enheten for kondisjonering eller ≥2x laveste verdi under kondisjonering (bruk den laveste verdien for beregning), eller b) kreatininclearance eller GFR ≤50 % av innleggelsesverdien , eller c) dialyseavhengighet"

    • pulmonal dysfunksjon: dokumentasjon av oksygenmetning ≤ 90 % på romluft; krav til overtrykk/ventilatoravhengighet

      ---- lungedysfunksjon må ikke tilskrives en annen årsak (f.eks. dokumentert infeksiøs lungebetennelse)

    • sentralnervedysfunksjon: dokumentasjon av forvirring, sløvhet og/eller delirium ---- sentralnervedysfunksjon må ikke tilskrives en annen årsak (f.eks. dokumentert ciklosporin toksisitet)
  • Pasienter eller deres foreldre/foresatte eller utpekt fullmektig må ha muligheten til å gi frivillig informert samtykke til protokollen. Der det er mulig vil det også innhentes pasientsamtykke
  • Pasienter må være ≥ 12 timer etter seponering av heparin
  • Pasienten må ha en kvalifisert diagnose av VOD innen dag 35 etter transplantasjon

• Eksklusjonskriterier

  • Pasienter som samtidig får heparin eller andre antikoagulantia med mindre de brukes til rutinemessig CVL-behandling, fibrinolytisk instillasjon for CVL-okklusjon, intermitterende dialyse eller ultrafiltrering er ekskludert. Pasienter som har fått systemisk t-PA (samtidig eller tidligere) er ekskludert.
  • Pasienter med betydelig ukontrollert akutt blødning, definert som blødning som krever > 15 cc/kg pakkede røde blodlegemer (dvs. en pediatrisk pasient som veier 20 kg og krever > 300 cc pakkede røde blodlegemer/24 timer eller en voksen pasient som veier 70 kg og som krever >3 enheter pakkede røde blodlegemer/24 timer) for å erstatte blodtap er utelukket. Disse parameterne må gjennomgås før registrering av PI eller hans/hennes utpekte.

  • Pasienter med hemodynamisk ustabilitet som definert nedenfor:

    • Hemodynamisk stabilitet er definert som å ikke ha noe krav til pressorstøtte ELLER å kunne opprettholde gjennomsnittlig arterielt trykk innenfor 1 SD av aldersjusterte nivåer med pressorstøtte (se vedlegg D)
    • Pasienter som trenger nyredose dopamin alene (2-5 mcg/kg/min) er kvalifisert uten måling av gjennomsnittlig arterielt trykk
  • Pasienter med grad B-D GVHD, gradert i henhold til IBMTR Severity Index (se vedlegg G). Vær oppmerksom på at pasienter med hudgrad B bare er kvalifisert.

  • Pasienter intubert for dokumentert iboende lungesykdom

    --- Pasienter intubert sekundært til en mekanisk barriere for ventilasjon, f.eks. lungeødem eller ascites, vil være kvalifisert så lenge PaO2/FiO2-forholdet er ≥ 300 og/eller oksygenindeksen (OI={MAP x FiO2}÷ PaO2 x 100) er ≤ 25 % på registreringstidspunktet

  • Pasienter som oppfyller grad IV vanlige toksisitetskriterier for nevrotoksisitet (annet enn grad IV forvirring og/eller delirium), dvs. koma, anfall, toksisk psykose
  • Pasienter som for tiden får behandling med et annet eksperimentelt middel.
  • Vær oppmerksom på at et eksperimentelt middel i denne innstillingen er definert som ethvert medikament eller utstyr som brukes under en IND-betegnelse som er assosiert med systemiske effekter som kan påvirke utfallet hos en pasient med alvorlig VOD. Hvis fortsatt bruk av et eksperimentelt middel anses som både nødvendig og hensiktsmessig, må dette gjennomgås og godkjennes fra sak til sak av den samlede studien PI, Dr. Paul Richardson, eller hans utpekte, som vil godkjenne innreise av pasienter som samtidig behandlet med et annet eksperimentelt middel bare hvis det ikke er bevis for en potensiell ugunstig farmakokinetisk interaksjon eller overlappende toksisitet.