Defibrotid bei der Behandlung von Patienten mit Leberschäden nach peripherer Stammzelltransplantation

Einschlusskriterien

• Klinische Diagnose von VOD definiert durch:

  • Gelbsucht (Bilirubin ≥ 2 mg/dl) und 2 oder mehr der folgenden Symptome: Aszites, Gewichtszunahme > 5 % über dem Ausgangsgewicht (siehe Abschnitt 5.2), Hepatomegalie, RUQ-Schmerzen

    • Patienten mit Gelbsucht und Flussumkehr bei der Doppler-Untersuchung der Pfortader kommen mit einem der folgenden Fälle infrage: Aszites, Gewichtszunahme > 5 % über dem Ausgangsgewicht, Hepatomegalie, RUQ-Schmerzen
    • Bei Patienten mit vorbestehender Hepatomegalie muss durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung dokumentiert werden, dass die Lebergröße bei der Aufnahme über den Ausgangswert hinaus zugenommen hat
  • Patienten, die die Kriterien in Abschnitt 3.1.1 nicht erfüllen (dh. zwei der Hauptkriterien haben, aber nicht drei) und durch eine Biopsie nachgewiesene VOD sind in Frage kommen, wenn Merkmale vorliegen, die mit einer schweren Erkrankung übereinstimmen (siehe unten).
  • Patienten mit gleichzeitig auftretenden, verwirrenden Ursachen einer Leberfunktionsstörung, die klinisch offensichtlich oder bei Ultraschall- oder anderen Röntgenaufnahmen offensichtlich sind (z. B. Hinweise auf eine Dilatation der Gallengänge oder fokale Gewebedefekte), können eine durch Biopsie nachgewiesene VOD und/oder eine Messung des erhöhten keilförmigen transhepatischen venösen Druckgradienten erfordern (≥10 mm Quecksilbersäule) als förderfähig angesehen werden. Nach bestem medizinischem Ermessen und weiteren Bildgebungsstudien können die Diagnose geklärt und verwirrende Ursachen der Leberfunktionsstörung bestimmt werden.

• Schweregrad von VOD definiert durch:

  • Für Patienten, die vom Bearman-Modell angesprochen werden (d. h. innerhalb von 16 Tagen nach SCT und konditioniert mit entweder BU/CY, CY/TBI oder CBV), muss ein 30 %iges oder höheres Risiko für eine schwere VOD bestehen (siehe Anhang B).
  • Für alle anderen Patienten, die nicht vom Bearman-Modell angesprochen werden (z. über 16 Tage SCT hinaus und/oder nicht mit BU/CY konditioniert,

  • CY/TBI oder CBV), muss ein gleichzeitiges Multiorganversagen vorliegen, definiert als Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden:

    • Nierenfunktionsstörung: a) Kreatinin ≥ 2x Wert am Tag der Aufnahme in die BMT-Einheit zur Konditionierung oder ≥ 2x niedrigster Wert während der Konditionierung (verwenden Sie den niedrigsten Wert für die Berechnung) oder b) Kreatinin-Clearance oder GFR ≤ 50 % des Aufnahmewerts , oder c) Dialyseabhängigkeit"

    • Lungenfunktionsstörung: Nachweis einer Oxygenierungssättigung ≤ 90 % an Raumluft; Voraussetzung für Überdruck-/Beatmungsabhängigkeit

      ----Lungenfunktionsstörungen dürfen nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen sein (z. dokumentierte infektiöse Lungenentzündung)

    • zentralnervöse Dysfunktion: Dokumentation von Verwirrtheit, Lethargie und/oder Delirium ---- zentralnervöse Dysfunktion darf nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen sein (z. dokumentierte Cyclosporin-Toxizität)
  • Patienten oder ihre Eltern/Erziehungsberechtigten oder benannten Vertreter müssen in der Lage sein, dem Protokoll freiwillig eine informierte Zustimmung zu erteilen. Wenn möglich, wird auch die Zustimmung des Patienten eingeholt
  • Die Patienten müssen ≥ 12 Stunden nach dem Absetzen von Heparin sein
  • Der Patient muss bis zum 35. Tag nach der Transplantation eine geeignete VOD-Diagnose haben

• Ausschlusskriterien

  • Ausgeschlossen sind Patienten, die gleichzeitig Heparin oder andere Antikoagulanzien erhalten, es sei denn, sie werden für das routinemäßige CVL-Management, die fibrinolytische Instillation zum CVL-Verschluss, die intermittierende Dialyse oder die Ultrafiltration verwendet. Patienten, die systemisches t-PA (begleitend oder zuvor) erhalten haben, sind ausgeschlossen.
  • Patienten mit signifikanter unkontrollierter akuter Blutung, definiert als Blutung, die > 15 cc/kg an gepackten roten Blutkörperchen erfordert (d. h. ein pädiatrischer Patient mit einem Gewicht von 20 kg und einem Bedarf von > 300 cc an gepackten roten Blutkörperchen / 24 Stunden oder ein erwachsener Patient mit einem Gewicht von 70 kg und die mehr als 3 Einheiten Erythrozytenkonzentrat/24 Stunden erfordern) zum Ersatz des Blutverlusts sind ausgeschlossen. Diese Parameter müssen vor der Registrierung durch den PI oder seinen/ihren Beauftragten überprüft werden.

  • Patienten mit hämodynamischer Instabilität wie unten definiert:

    • Hämodynamische Stabilität ist definiert als keine Pressorunterstützung erforderlich ODER in der Lage zu sein, den mittleren arteriellen Druck innerhalb von 1 SD des altersangepassten Niveaus mit Pressorunterstützung aufrechtzuerhalten (siehe Anhang D).
    • Patienten, die eine alleinige Nierendosis Dopamin (2-5 mcg/kg/min) benötigen, sind ohne Messung des mittleren arteriellen Drucks geeignet
  • Patienten mit GVHD Grad B–D, eingestuft nach dem IBMTR-Schweregradindex (siehe Anhang G). Bitte beachten Sie, dass nur Patienten mit Hautgrad B teilnahmeberechtigt sind.

  • Patienten, die wegen dokumentierter intrinsischer Lungenerkrankung intubiert wurden

    --- Patienten, die aufgrund einer mechanischen Beatmungsbarriere, z. B. Lungenödem oder Aszites, intubiert werden, kommen in Frage, solange das PaO2/FiO2-Verhältnis ≥ 300 und/oder der Sauerstoffindex (OI={MAP x FiO2}÷ PaO2 x 100) beträgt zum Zeitpunkt der Immatrikulation ≤ 25 %

  • Patienten, die die allgemeinen Toxizitätskriterien Grad IV für Neurotoxizität erfüllen (außer Grad IV Verwirrtheit und/oder Delirium), d. h. Koma, Krampfanfälle, toxische Psychose
  • Patienten, die derzeit mit einem anderen experimentellen Wirkstoff behandelt werden.
  • Bitte beachten Sie, dass ein experimenteller Wirkstoff in diesem Zusammenhang als jedes Medikament oder Gerät definiert ist, das unter einer IND-Bezeichnung verwendet wird und mit systemischen Wirkungen verbunden ist, die das Ergebnis bei einem Patienten mit schwerer VOD beeinflussen könnten. Wenn die fortgesetzte Verwendung eines experimentellen Wirkstoffs als notwendig und angemessen erachtet wird, muss dies von Fall zu Fall vom PI der Gesamtstudie, Dr. Paul Richardson, oder seinem Beauftragten überprüft und genehmigt werden, der die Aufnahme von Patienten genehmigt nur dann gleichzeitig mit einem anderen experimentellen Wirkstoff behandelt werden, wenn es keine Hinweise auf eine potenziell nachteilige pharmakokinetische Wechselwirkung oder überlappende Toxizität gibt.