Defibrotide bij de behandeling van patiënten met leverschade na perifere stamceltransplantatie

Inclusiecriteria

• Klinische diagnose van VOD gedefinieerd door:

  • Geelzucht (bilirubine ≥ 2 mg/dl) en 2 of meer van de volgende: ascites, gewichtstoename > 5% boven het uitgangsgewicht (zie rubriek 5.2), hepatomegalie, RUQ-pijn

    • Patiënten met geelzucht en omkering van de stroom bij Doppler-onderzoek van de poortader komen in aanmerking met een van de volgende: ascites, gewichtstoename > 5% boven het basisgewicht, hepatomegalie, RUQ-pijn
    • Patiënten met reeds bestaande hepatomegalie moeten documentatie hebben door middel van lichamelijk onderzoek of beeldvorming dat de leveromvang bij opname groter is dan de uitgangswaarde
  • Patiënten die niet voldoen aan de criteria in paragraaf 3.1.1 (d.w.z. twee van de belangrijkste criteria hebben, maar niet drie) en waarvan door een biopsie is bewezen dat VOD in aanmerking komt als er kenmerken zijn die overeenkomen met een ernstige ziekte (zie hieronder).
  • Patiënten met gelijktijdige, verwarrende oorzaken van leverdisfunctie die klinisch duidelijk of duidelijk zijn op echografie of andere radiografische beeldvorming (zoals bewijs van galwegverwijding of focale weefseldefecten) kunnen door biopsie bewezen VOD en/of verhoogde wigvormige trans-hepatische veneuze drukgradiëntmeting nodig hebben ( ≥10 mm kwik) om in aanmerking te komen. Het beste medische oordeel en verdere beeldvormende onderzoeken kunnen worden gebruikt om de diagnose te verduidelijken en verstorende oorzaken van leverdisfunctie te bepalen.

• Ernst van VOD bepaald door:

  • Voor patiënten aangesproken door het Bearman-model (d.w.z. binnen 16 dagen na SCT en geconditioneerd met ofwel BU/CY, CY/TBI of CBV), moet er een risico van 30% of meer zijn op ernstige VOD (zie Bijlage B).
  • Voor alle andere patiënten die niet worden aangesproken door het Bearman-model (bijv. langer dan 16 dagen SCT en/of niet geconditioneerd met een BU/CY,

  • CY/TBI of CBV), moet er sprake zijn van gelijktijdig multi-orgaanfalen, gedefinieerd als de aanwezigheid van een of meer van de volgende:

    • nierdisfunctie: a) creatininewaarde ≥2x op de dag van opname in de BMT-eenheid voor conditionering of ≥2x laagste waarde tijdens conditionering (gebruik de laagste waarde voor berekening), of b) creatinineklaring of GFR ≤50% van opnamewaarde , of c) dialyseafhankelijkheid"

    • longdisfunctie: documentatie van oxygenatieverzadiging ≤ 90% op kamerlucht; vereiste voor overdruk/ventilatorafhankelijkheid

      ----longdisfunctie mag niet te wijten zijn aan een andere oorzaak (bijv. gedocumenteerde infectieuze longontsteking)

    • disfunctie van het centrale zenuwstelsel: documentatie van verwardheid, lethargie en/of delirium ---- disfunctie van het centrale zenuwstelsel mag niet te wijten zijn aan een andere oorzaak (bijv. gedocumenteerde cyclosporine-toxiciteit)
  • Patiënten of hun ouders/verzorgers of aangewezen gevolmachtigde moeten de mogelijkheid hebben om vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven voor het protocol. Waar mogelijk zal ook toestemming van de patiënt worden verkregen
  • Patiënten moeten ≥ 12 uur na stopzetting van heparine zijn
  • De patiënt moet op dag 35 na de transplantatie een in aanmerking komende diagnose van VOD hebben

• Uitsluitingscriteria

  • Patiënten die gelijktijdig heparine of andere anticoagulantia krijgen, tenzij gebruikt voor routinematige CVL-behandeling, fibrinolytische instillatie voor CVL-occlusie, intermitterende dialyse of ultrafiltratie, zijn uitgesloten. Patiënten die systemisch t-PA hebben gekregen (gelijktijdig of eerder) zijn uitgesloten.
  • Patiënten met significante ongecontroleerde acute bloeding, gedefinieerd als een bloeding die > 15 cc/kg verpakte rode bloedcellen nodig heeft (d.w.z. een pediatrische patiënt die 20 kg weegt en > 300 cc verpakte rode bloedcellen/24 uur nodig heeft of een volwassen patiënt die 70 kg weegt en waarbij >3 eenheden verpakte rode bloedcellen/24 uur nodig zijn) om bloedverlies te vervangen, zijn uitgesloten. Deze parameters moeten voorafgaand aan de inschrijving worden beoordeeld door de PI of zijn/haar aangewezen persoon.

  • Patiënten met hemodynamische instabiliteit zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemodynamische stabiliteit wordt gedefinieerd als het niet nodig hebben van pressorondersteuning OF het kunnen handhaven van de gemiddelde arteriële druk binnen 1 SD van voor leeftijd aangepaste niveaus met pressorondersteuning (zie appendix D).
    • Patiënten die alleen een nierdosis dopamine nodig hebben (2-5 mcg/kg/min) komen in aanmerking zonder meting van de gemiddelde arteriële druk
  • Patiënten met graad B-D GVHD, ingedeeld volgens de IBMTR Severity Index (zie appendix G). Let op: alleen patiënten met huidklasse B komen in aanmerking.

  • Patiënten geïntubeerd voor gedocumenteerde intrinsieke longziekte

    --- Patiënten die secundair zijn geïntubeerd ten gevolge van een mechanische beademingsbarrière, bijv. longoedeem of ascites, komen in aanmerking zolang de PaO2/FiO2-ratio ≥ 300 is en/of de zuurstofindex (OI={MAP x FiO2}÷ PaO2 x 100) is ≤ 25% op het moment van inschrijving

  • Patiënten die voldoen aan de algemene toxiciteitscriteria van graad IV voor neurotoxiciteit (anders dan verwardheid en/of delirium van graad IV), d.w.z. coma, toevallen, toxische psychose
  • Patiënten die momenteel worden behandeld met een ander experimenteel middel.
  • Houd er rekening mee dat een experimenteel middel in deze setting wordt gedefinieerd als elk medicijn of apparaat dat wordt gebruikt onder een IND-aanduiding en dat wordt geassocieerd met systemische effecten die de uitkomst bij een patiënt met ernstige VOD kunnen beïnvloeden. Als het voortgezette gebruik van een experimenteel middel zowel noodzakelijk als gepast wordt geacht, moet dit geval per geval worden beoordeeld en goedgekeurd door de Overall Study PI, Dr. Paul Richardson, of zijn aangestelde, die de opname van patiënten zal goedkeuren alleen gelijktijdig met een ander experimenteel middel worden behandeld als er geen bewijs is voor een mogelijke ongunstige farmacokinetische interactie of overlappende toxiciteit.