Daglig isoniazid for at forhindre tuberkulose hos spædbørn født af mødre med hiv
17. januar 2019 opdateret af: International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials Group
Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg for at bestemme effektiviteten af isoniazid (INH) til at forebygge tuberkulosesygdomme og latent tuberkuloseinfektion blandt spædbørn med perinatal eksponering for HIV
Tuberkulose (TB) er meget endemisk i Afrika syd for Sahara.
Den øgede byrde af tuberkulose i omgivelser med høj forekomst af humant immundefektvirus (HIV) er forbundet med høje rater af overførsel af Mycobacterium tuberculosis (M.tb) til både voksne og børn.
Børn smittet med TB har en højere risiko for at udvikle alvorlig sygdom end voksne med TB.
Formålet med denne undersøgelse var at afgøre, om antibiotikummet isoniazid (INH) forhindrede TB-infektion hos spædbørn født af HIV-inficerede mødre.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Tuberkulose (TB) og Human Immunodeficiency Virus (HIV) er store folkesundhedsproblemer i det sydlige Afrika, og forekomsten af TB i Sydafrika er blandt de højeste i verden. TB er forårsaget af den meget smitsomme bakterie Mycobacterium tuberculosis. Brugen af Isoniazid (INH) profylakse hos voksne er blevet forbundet med reduceret risiko for TB-sygdom i højrisikopopulationer. Forsinket påbegyndelse af INH-profylakse hos børn har resulteret i flere tilfælde af TB-infektion hos børn. Denne undersøgelse evaluerede effektiviteten af INH-profylakse til at forhindre TB-infektion hos spædbørn født af HIV-inficerede mødre i det sydlige Afrika.
Spædbørn blev tilfældigt tildelt til at modtage enten INH eller placebo gennem munden dagligt, begyndende mellem 91. og 120. levedag og mindst 90 dage efter Bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccination. På steder i Sydafrika fik HIV-inficerede spædbørn daglig trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/SMX) som Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) profylakse indtil mindst 1 års alderen; HIV-ikke-inficerede spædbørn fik TMP/SMX indtil de var mindst 6 måneder gamle.
Undersøgelsen skulle følge deltagerne i 192 uger. Studiebesøg fandt sted ved studiestart og hver 12. uge indtil uge 192. En fysisk undersøgelse og blodprøvetagning fandt sted ved hvert studiebesøg. Spædbørn blev vurderet for perifer neuropati hver 12. uge indtil uge 96 og for TB i uge 96, 144 og 192. Undersøgelsen vurderede også overholdelse af medicin.
Pr. 12. november 2008 blev opfølgningen revideret. Alle deltagere blev permanent afbrudt fra undersøgelsesopfølgning den 28. februar 2009 og senest den 31. maj 2009. Kun kliniske evalueringer blev udført for alle deltagere. For HIV-smittede deltagere blev undersøgelsesmidlet stoppet ved det næste planlagte besøg. For HIV-ikke-inficerede forsøgspersoner blev undersøgelseslægemidlet afbrudt øjeblikkeligt.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
1354
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Gaborone, Botswana
- Princess Marina Hospital
-
-
-
-
-
Cape Town, Sydafrika
- University of Cape Town, Red Cross Children's Hospital
-
Cape Town, Sydafrika
- University of Stellenbosch, Tygerberg Hospital
-
Durban, Sydafrika, 4001
- Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu Natal, Durban
-
Johannesburg, Sydafrika, 2013
- Perinatal HIV Research Unit at Chris Hani Baragwanath Hospital
-
Johannesburg, Sydafrika
- Chris Hani Baragwanath Hospital, Harriet Shezi Clinic
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
2 måneder til 3 måneder (Barn)
Tager imod sunde frivillige
Ja
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mor er HIV-smittet. Papirdokumentation af moderens HIV-infektion er unødvendig, hvis en positiv DNA PCR fra hendes spædbarn er tilgængelig.
- Modtaget Bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccine til og med den 30. levedag og mindst 90 dage før studiestart
- Kan opfylde alle studiekrav
- Lægevurdering af alderssvarende neuroudvikling, hvor den kronologiske alder er korrigeret for gestationsalder for for tidligt fødte spædbørn
- Forælder eller værge, der kan og er villig til at give underskrevet informeret samtykke
- Planlæg at bo i studieområdet i mindst 4 år
- For at blive inkluderet i HIV-inficeret stratum skal spædbarnet have en positiv HIV-1 DNA PCR; for inklusion i HIV-uinficeret stratum skal spædbarn have en negativ HIV-1 DNA PCR udført ved >= 4 ugers alderen
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere diagnosticering af TB-infektion, TB-sygdom eller nuværende behandling for TB-infektion eller TB-sygdom
- Tidligere modtagelse af INH
- Kontakt med en kendt syrefaste baciller (AFB) sputumudstrygning eller kulturpositivt tilfælde af tuberkulose før studiestart
- Aktuel akut eller tilbagevendende (3 eller flere tidligere episoder) sygdom i nedre luftveje
- Kronisk vedvarende diarré
- Manglende trives
- Kontraindikationer for brug af INH eller TMP/SMX
- Kræver visse medikamenter
- Kendte eller mistænkte immunsystemsygdomme andre end HIV
- Nuværende eller tidligere diagnose af eller behandling for kræft
- Nuværende immunsuppressiv behandling på mere end 1 mg/kg/dag af prednison eller tilsvarende
- Forventet langvarig oral eller intravenøs kortikosteroidbehandling (mere end 3 uger). Dem, der får ikke-steroide antiinflammatoriske midler og inhalerede kortikosteroider, er ikke udelukket.
- Grad 3 eller højere AST/SGOT, ALT/SGPT, ANC, hæmoglobin, blodpladetal, udslæt, neuropati eller myopati ved screening
- Enhver grad 4 klinisk eller laboratorietoksicitet inden for 14 dage før studiestart
- Andre akutte eller kroniske tilstande, der efter investigators mening kan forstyrre undersøgelsen
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Tredobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: HIVneg/INH
Perinatalt eksponerede, HIV-ikke-inficerede (HIVneg) børn, der får Isoniazid (INH)10-20 mg/kg oralt én gang dagligt i 96 uger + Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMX) 5 mg/kg TMP-komponent oralt én gang dagligt indtil HIV status er bekræftet, og barnet er ikke længere i risiko for at få hiv gennem amning
|
Antibiotikum til forebyggelse og behandling af TB
Antibiotikum til forebyggelse og behandling af pneumocystis pneumoni (PCP)
|
|
Placebo komparator: HIVneg/PL
Perinatalt eksponerede, HIV-ikke-inficerede (HIVneg) børn, der får Isoniazid placebo (PL) oralt én gang dagligt i 96 uger + TMP/SMX 5 mg/kg TMP-komponent oralt én gang dagligt, indtil HIV-status er bekræftet, og barnet ikke længere er i fare at få HIV gennem amning
|
Isoniazid placebo og TMP/SMX
|
|
Eksperimentel: HIVpos/INH
HIV-inficerede (HIVpos) børn, der får Isoniazid (INH) 10-20 mg/kg oralt én gang dagligt i 96 uger + TMP/SMX 5 mg/kg TMP-komponent oralt én gang dagligt indtil et års alderen.
TMP/SMX kan være blevet fortsat efter et års alderen i henhold til WHOs retningslinjer.
|
Antibiotikum til forebyggelse og behandling af TB
Antibiotikum til forebyggelse og behandling af pneumocystis pneumoni (PCP)
|
|
Placebo komparator: HIVpos/PL
HIV-inficerede (HIVpos) børn, der får Isoniazid placebo (PL) oralt én gang dagligt i 96 uger + TMP/SMX 5 mg/kg TMP-komponent oralt én gang dagligt indtil et års alderen.
TMP/SMX kan være blevet fortsat efter et års alderen i henhold til WHOs retningslinjer.
|
Isoniazid placebo og TMP/SMX
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid til udvikling af tuberkulose (TB) sygdom eller død blandt HIV-smittede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
Kriterier for diagnose med TB-sygdom: Definitiv isolering af Mycobacterium TB (M.tb) eller +ve-farvning på cerebrospinalvæske (CSF); Sandsynlig-+ve syrefaste baciller (AFB) pletter på andre væsker/væv end CSF og tilstrækkelige kliniske kriterier/radiografiske beviser, der tyder på TB; Mulig-unormal røntgenbillede af thorax, der tyder på pulmonal TB (PTB) og enten en +ve tuberkulin hudtest (TST) eller minimumscore på algoritme for klinisk TB.
Optegnelser gennemgået af Endpoint Review Group.
Resultater rapporterer, at procent af deltagerne nåede TB-sygdom/død i uge 96 beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
|
Tid fra randomisering til udvikling af TB-infektion eller død blandt perinatalt eksponerede, HIV-ikke-inficerede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
Kriterier for diagnose med TB-infektion blev skitseret i protokollen.
TB-infektion omfattede TB-sygdom (se primært resultatmål 1 for definition) og latent TB-infektion.
Latent TB-infektion blev diagnosticeret ved en positiv tuberkulin-hudtest (TST) baseret på et oprenset proteinderivat (PPD) udført i uge 96.
Deltagerjournaler blev gennemgået af en Endpoint Review Group for at verificere, at deltagerne havde opfyldt kriterierne for TB-infektion.
Resultater rapporterer, at procentdel af deltagerne nåede TB-infektion eller død i uge 96 beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid fra randomisering til udvikling af TB-infektion eller død blandt HIV-smittede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
Kriterier for diagnose med TB-infektion blev skitseret i protokollen.
TB-infektion omfattede TB-sygdom (se primært resultatmål 1 for definition) og latent TB-infektion.
Latent TB-infektion blev diagnosticeret ved en positiv TST baseret på en PPD udført i uge 96.
Deltagerjournaler blev gennemgået af en Endpoint Review Group for at verificere, at deltagerne havde opfyldt kriterierne for TB-infektion.
Resultater rapporterer, at procentdel af deltagerne nåede TB-infektion eller død i uge 96 beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
|
Tid fra randomisering til hiv-sygdomsprogression eller død blandt hiv-smittede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
HIV-sygdomsprogression blev defineret som ethvert fremskridt i Centers for Disease Control (CDC) sygdomskategori fra indtræden eller død.
Hvis en deltager var CDC, blev sygdom kategori C ved indgangen defineret som død.
Resultater rapporterer procentdel af deltagere med HIV-progression eller død i uge 96 beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
|
Tid fra randomisering til udvikling af TB-sygdom eller død blandt perinatalt eksponerede, HIV-ikke-inficerede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
Kriterier for diagnosticering med TB-sygdom var: Definitiv isolering af M.tb eller positiv farve på CSF; Sandsynligvis positiv AFB-farvning på andre væsker/væv end CSF og tilstrækkelige kliniske kriterier/radiografiske beviser, der tyder på TB; Muligt-unormalt røntgenbillede af thorax, der tyder på PTB og enten en +ve TST eller minimumscore på algoritme til at diagnosticere klinisk TB.
Alle optegnelser blev gennemgået af en Endpoint Review Group for at verificere, at deltagerne havde opfyldt kriterierne for TB-sygdom.
Resultater rapporterer, at procent af deltagerne nåede TB-sygdom/død i uge 96 beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
|
Tid fra randomisering til udvikling af tuberkulose blandt HIV-inficerede og perinatalt eksponerede, HIV-uinficerede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
Kriterier for diagnosticering med TB-sygdom var: Definitiv isolering af M.tb eller positiv farve på CSF; Sandsynligvis positiv AFB-farvning på andre væsker/væv end CSF og tilstrækkelige kliniske kriterier/radiografiske beviser, der tyder på TB; Muligt-unormalt røntgenbillede af thorax, der tyder på PTB og enten en +ve TST eller minimumscore på algoritme til at diagnosticere klinisk TB.
Alle optegnelser blev gennemgået af en Endpoint Review Group for at verificere, at deltagerne havde opfyldt kriterierne for TB-sygdom.
Resultater rapporterer, at procent af deltagerne nåede TB-sygdom/død i uge 96 beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
|
Tid fra randomisering til udvikling af tuberkuloseinfektion blandt HIV-inficerede og perinatalt udsatte, HIV-uinficerede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
Kriterier for diagnose med TB-infektion blev skitseret i protokollen.
TB-infektion omfattede TB-sygdom (se primært resultatmål 1 for definition) og latent TB-infektion.
Latent TB-infektion blev diagnosticeret ved en positiv TST baseret på en PPD udført i uge 96.
Deltagerjournaler blev gennemgået af en Endpoint Review Group for at verificere, at deltagerne havde opfyldt kriterierne for TB-infektion.
Resultater rapporterer procentdel af deltagerne, der nåede TB-infektion i uge 96, beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
|
Tid fra randomisering til død blandt HIV-smittede og perinatalt udsatte, HIV-uinficerede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
Dødsfald uanset årsag var inkluderet.
Resultater rapporterer, at procentdel af deltagerne dør inden uge 96 beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
|
Tid fra randomisering til første nye grad 3 eller værre uønsket hændelse blandt HIV-inficerede og perinatalt eksponerede, HIV-ikke-inficerede børn
Tidsramme: Til uge 96
|
Tegn, symptomer og laboratorieværdier blev klassificeret i henhold til Division of AIDS Adverse Event Grading System.
Enhver begivenhed af grad 3 eller højere, der ikke var til stede ved indgangen, som fandt sted efter randomisering, blev klassificeret som en ny begivenhed.
Resultater rapporterer procentdel af deltagere med en ny begivenhed i uge 96 beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
|
Til uge 96
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studiestol: Shabir Madhi, MD, University of Witwatersrand, South Africa
- Studiestol: George McSherry, MD, UMDNJ - New Jersey Medical School
- Studiestol: Charles D. Mitchell, MD, University of Miami
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Chintu C, Mwaba P. Tuberculosis in children with human immunodeficiency virus infection. Int J Tuberc Lung Dis. 2005 May;9(5):477-84.
- Corbett EL, Watt CJ, Walker N, Maher D, Williams BG, Raviglione MC, Dye C. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med. 2003 May 12;163(9):1009-21. doi: 10.1001/archinte.163.9.1009.
- de Jong BC, Israelski DM, Corbett EL, Small PM. Clinical management of tuberculosis in the context of HIV infection. Annu Rev Med. 2004;55:283-301. doi: 10.1146/annurev.med.55.091902.103753.
- Toossi Z. Virological and immunological impact of tuberculosis on human immunodeficiency virus type 1 disease. J Infect Dis. 2003 Oct 15;188(8):1146-55. doi: 10.1086/378676. Epub 2003 Sep 30.
- Cotton MF, Schaaf HS, Lottering G, Weber HL, Coetzee J, Nachman S; PACTG 1041 Team. Tuberculosis exposure in HIV-exposed infants in a high-prevalence setting. Int J Tuberc Lung Dis. 2008 Feb;12(2):225-7.
- Cotton M, Kim S, Rabie H, Coetzee J, Nachman S. A window into a public program for prevention of mother to child transmission of HIV: evidence from a prospective clinical trial. South Afr J HIV Med. 2009 Jan 1;10(4):16-19. doi: 10.4102/sajhivmed.v10i4.257.
- Gupta A, Montepiedra G, Gupte A, Zeldow B, Jubulis J, Detrick B, Violari A, Madhi S, Bobat R, Cotton M, Mitchell C, Spector S; IMPAACT NWCS113 and P1041 Study Team. Low Vitamin-D Levels Combined with PKP3-SIGIRR-TMEM16J Host Variants Is Associated with Tuberculosis and Death in HIV-Infected and -Exposed Infants. PLoS One. 2016 Feb 12;11(2):e0148649. doi: 10.1371/journal.pone.0148649. eCollection 2016.
- Madhi SA, Nachman S, Violari A, Kim S, Cotton MF, Bobat R, Jean-Philippe P, McSherry G, Mitchell C; P1041 Study Team. Primary isoniazid prophylaxis against tuberculosis in HIV-exposed children. N Engl J Med. 2011 Jul 7;365(1):21-31. doi: 10.1056/NEJMoa1011214.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. februar 2004
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. maj 2009
Studieafslutning (Faktiske)
1. maj 2009
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
23. marts 2004
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
24. marts 2004
Først opslået (Skøn)
25. marts 2004
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
5. februar 2019
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
17. januar 2019
Sidst verificeret
1. januar 2019
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Luftvejsinfektioner
- Luftvejssygdomme
- Lungebetændelse
- Lungesygdomme
- Bakterielle infektioner
- Bakterielle infektioner og mykoser
- Gram-positive bakterielle infektioner
- Actinomycetales infektioner
- Mykoser
- Mycobacterium infektioner
- Lungesygdomme, Svampe
- Pneumocystis infektioner
- Infektioner
- Tuberkulose
- Lungebetændelse, Pneumocystis
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Enzymhæmmere
- Antimetabolitter
- Hypolipidæmiske midler
- Lipidregulerende midler
- Antibakterielle midler
- Cytokrom P-450 enzymhæmmere
- Antiprotozoale midler
- Antiparasitære midler
- Antituberkulære midler
- Antimalariamidler
- Folinsyreantagonister
- Midler mod dyskinesi
- Anti-infektionsmidler, urinveje
- Nyremidler
- Cytokrom P-450 CYP2C8-hæmmere
- Fedtsyresyntesehæmmere
- Trimethoprim
- Sulfamethoxazol
- Isoniazid
Andre undersøgelses-id-numre
- PACTG P1041
- U01AI068632 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .