Focal Segmental Glomerulosclerosis Clinical Trial (FSGS-CT)

Baggrund/Begrundelse. Primær FSGS er en førende årsag til nyresygdom i slutstadiet hos både børn og voksne, med fuldstændigt tab af nyrefunktion hos 50 % af patienterne over 10 år. Evidensbaserede behandlingsretningslinjer for FSGS er ikke blevet udviklet på grund af manglen på kontrollerede undersøgelser og det lille antal patienter, der er inkluderet i de fleste rapporter. I løbet af det seneste årti har en række undersøgelser rapporteret terapeutisk effekt af behandling med Cyclosporine-A (CSA) hos patienter med nefrotisk syndrom, herunder patienter med steroidresistent FSGS. Der har været to kontrollerede forsøg med behandling med CSA hos steroidresistente FSGS, et hos børn og et hos voksne patienter. Derfor er CSA den eneste medicin, der er dokumenteret at være effektiv i et kontrolleret forsøg med både børn og voksne med steroidresistent FSGS. Erfaringen med mycophenolatmofetil (MMF) til behandling af patienter med steroidresistent FSGS har været begrænset til ukontrollerede forsøg med voksne patienter og børn.

Patientpopulation. Patientpopulationen består af børn og voksne mellem 2 og 40 år med steroidresistent FSGS.

Studere design. Det eksperimentelle design er et multicenter, prospektivt, kontrolleret, åbent randomiseret forsøg, der sammenligner to behandlingsregimer, CSA vs. MMF/pulssteroider. Behandlingsregimerne i begge arme inkluderer også behandling med angiotensinkonverterende enzymhæmmer (ACEI) og lavdosis prednison på en anden dag. CSA- og MMF/Pulse-steroidbehandlingsregimerne vil blive implementeret i løbet af de første 26 uger efter randomisering og fortsættes til 52 uger, hvis der opstår et respons i proteinuri. ACE-hæmmerkomponenten fortsætter i yderligere 26 uger efter seponering af indledende behandlinger.

Logistisk struktur. Deltagerne rekrutteres på over 130 deltagende steder i Nordamerika, som er tilknyttet et af fem Core Coordinating Centres.

Primære mål. Det primære formål med forsøget er at afgøre, om behandling med MMF/Pulse-steroider er bedre end behandling med CSA med hensyn til at inducere remission fra proteinuri over 12 måneder. Det primære sekundære mål er at bestemme, om behandling med MMF/Pulse-steroider er bedre end behandling med CSA med hensyn til at inducere remissioner, som varer ved i mindst 6 måneder efter seponering af immunsuppressiv behandling, men samtidig med at behandlingen med ACEI eller angiotensinreceptorblokker (ARB) opretholdes.

Biorepository-prøver. Indsamling af prøver til biologiske og DNA-depoter vil tjene som en national ressource for supplerende undersøgelser, der undersøger patogenesen af ​​FSGS.

Varighed af terapeutiske regimer og opfølgning. Undersøgelsesbehandlingens varighed for en randomiseret patient afhænger af niveauet af respons på behandlingen som følger: 26 uger, hvis hverken en delvis eller fuldstændig remission forekommer ved det 26-ugers besøg; 52 uger, hvis der er en delvis eller fuldstændig remission ved 26 uger, men ikke ved 52 uger, og 78 uger, hvis der registreres delvis eller fuldstændig remission ved både 26- og 52-ugers besøg. For alle patienter opretholdes lav intensitetsopfølgning til langtidsvurdering af nyrefunktionen efter afslutning af de terapeutiske regimer indtil september 2008.

Inklusionskriterier.

• Alder 2-40 år ved debut af tegn eller symptomer på FSGS,
• Alder ≤ 40 år ved randomisering,
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Urinprotein/kreatinin (Op/c) > 1,0 ved første morgen ugyldig,
• Biopsi bekræftede primær FSGS (inklusive alle undertyper),
• Steroidresistens etableret ved manglende opnåelse af en vedvarende Up/c < 1,0 efter et steroidbehandlingsforløb på mindst 4 uger med en minimum kumulativ dosis på 56 mg/kg eller 1.680 mg prednison, og
• Vilje til at følge den kliniske forsøgsprotokol, herunder medicin, og baseline- og opfølgningsbesøg og procedurer.

Eksklusionskriterier.

• Sekundær FSGS,
• Forudgående behandling med sirolimus, CSA, tacrolimus, MMF eller azathioprin (Imuran), - - Behandlet med cytoxan, chlorambucil, levamisol, methotrexat eller nitrogensennep inden for de sidste 30 dage,
• Amning, graviditet eller afvisning af prævention hos kvinder i den fødedygtige alder,
• Deltagelse i et andet terapeutisk forsøg samtidigt eller 30 dage før randomisering,
• Aktiv/alvorlig infektion,
• Malignitet,
• Blodtryk > 140/95 eller > 95. percentil for alder/højde,
• Brug af 4 eller flere antihypertensiva med det primære formål at kontrollere blodtrykket,
• Tidligere diagnosticeret diabetes mellitus type I eller II (DM I eller II),
• Klinisk tegn på skrumpelever eller kronisk aktiv leversygdom,
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 2000/mm3 eller hæmatokrit (HCT) < 28 %,
• Anamnese med betydelig gastrointestinal lidelse,
• Organtransplantation,
• Fedme (baseret på estimeret tørvægt ved sygdomsdebut før steroidbehandling) defineret som body mass index (BMI) > 97. percentil for alderen 2-20 år og BMI > 40 kg/m2 for alder ≥21 år,
• Allergi over for at studere medicin, og 17) Manglende evne til at give samtykke/samtykke.

Terapeutiske regimer.

CSA-arm:

CSA: Den initiale måldosis for CSA er 5 - 6 mg/kg pr. dag fordelt på to daglige doser. Dosis justeres efterfølgende for at opretholde en 12-timers laveste CSA-blodkoncentration på 100 - 250 ng/ml. CSA opretholdes i 12 måneder efter randomisering.

MMF/Puls Steroid Arm:

MMF: Måldosis for MMF er 25-36 mg/kg pr. dag med en maksimal dosis på 2 g/dag fordelt på to daglige doser, bibeholdt i 12 måneder efter randomisering.

Dexamethason: Måldosis for dexamethason er 0,9 mg/kg pr. dosis, med en maksimal dosis på 40 mg, givet som en enkelt dosis på to på hinanden følgende dage i starten af ​​uge 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 og 50 i alt 46 doser.

Begge behandlingsarme:

ACEI: En maksimalt tolereret dosis af den angiotensinkonverterende enzymhæmmer, lisinopril, vil blive forsøgt i tre trin med to ugers intervaller. Målvedligeholdelsesdosis varierer fra 0,4 mg/kg til 0,6 mg/kg afhængigt af patientens vægt. Patienter, der ikke er i stand til at tolerere behandling med ACEI, eller som tidligere har været intolerante over for ACEI, vil få angiotensinreceptorblokkeren (ARB) losartan. Varigheden af ​​ACEI- eller ARB-behandlingen er 18 måneder.

Prednison: Måldosis for prednison er 0,3 mg/kg pr. dosis til en maksimal dosis på 15 mg, administreret som enkeltdosis hver anden dag i de første 6 måneder af den 12-måneders behandlingsperiode efter randomisering.

Dosisjusteringer for toksicitet:

Kendte toksiciteter forbundet med hvert af de terapeutiske midler er afgrænset i protokollen. En trinvis dosisreduktionsprotokol implementeres efter bekræftede toksiciteter som følger:

• Trin 1: Reducer dosis til 2/3 af fuld måldosis;
• Trin 2: Hvis toksiciteten fortsætter efter trin 1, reduceres dosis til 1/3 af den fulde måldosis;
• Trin 3: Hvis toksiciteten fortsætter efter trin 2, skal du afbryde medicineringen. I visse tilfælde foreskriver protokollen, at der skal gøres forsøg på at vende dosisreduktionerne (ved at følge den trinvise sekvens i omvendt rækkefølge) efter remission af toksiciteter.

Studiebesøg og målinger. Hovedbesøg til vurdering af resultater: Hovedbesøgene til vurdering af undersøgelsesresultater udføres ved baseline og i ugerne 26, 52 og 78 med opfølgning. Disse besøg inkluderer hver 2 første morgen Up/c, et komplet panel af serum- og urinbiokemiske målinger, fuldstændig blodtælling, en livskvalitetsvurdering (SF-36 hos voksne; PedsQL hos børn), en komplet fysisk undersøgelse, registrering af medicin og bivirkninger, plus yderligere urin-, serum-, plasmaprøver til opbevaring i et depot. Fuldblod til DNA-ekstraktion vil blive indsamlet ved starten af ​​behandlingen og anbragt i et depot for samtykkende patienter.

Andre besøg: Ud over de vigtigste resultatvurderingsbesøg ved baseline og uge 26, 52 og 78, første morgenurinprøver til bestemmelse af Up/c, grundlæggende blodkemi (BUN, kreatinin, serumelektrolytter og glukose) og hæmatologi i MMF/Pulse Steroider arm opnås også umiddelbart efter randomisering og ved opfølgningsuge 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 og 65. CSA-dalniveau, fastende lipider, serumalbumin og andre blodkemier opnås ved udpegede undergrupper af disse besøg.

Overvågning af uønskede hændelser. Uønskede hændelser, herunder alle hospitalsindlæggelser, og alle ændringer i doseringerne af undersøgelsesmedicinen registreres i hele opfølgningsperioden.

Definition af delvise og fuldstændige remissioner. Ved hver protokolvurdering af proteinuri defineres en partiel remission som et fald på 50 % eller større den første morgen Up/c fra middelværdien af ​​to baseline-målinger til et niveau mellem 0,2 og 1,0. En fuldstændig remission er defineret som et fald i Up/c til et niveau, der ikke er større end 0,2.

Primært resultat. Det primære resultat er en 6-niveau ordinær klassifikation baseret på opnåelse af remission i løbet af de første 52 uger efter randomisering. Det mindst gunstige resultat, betegnet som niveau 6, tildeles, hvis der ikke opnås delvis eller fuldstændig remission mellem uge 2 til og med 26. Niveau 5 tildeles, hvis deltageren opnår mindst én delvis eller fuldstændig remission mellem uge 2 og 20, men ikke opnår hverken delvis eller fuldstændig remission i uge 26. Ifølge denne definition påvirkes det primære resultat ikke af Up/c efter 26 uger, hvis der ikke opnås en delvis eller fuldstændig remission efter 26 uger, hvilket giver disse deltagere mulighed for at skifte til alternative behandlinger uden at påvirke den primære analyse.

For deltagere med en delvis eller fuldstændig remission i uge 26 tildeles en score mellem 1 og 4 afhængig af remissionsstatus mellem uge 26 og uge 52. Niveau 4 tildeles, hvis deltageren ikke opnår enten en delvis eller fuldstændig remission i uge 52 eller har et vedvarende tilbagefald mellem uge 26 og 52. Niveau 3 tildeles, hvis deltageren opnår en delvis remission i uge 52. Niveau 2 tildeles, hvis deltageren opnår en fuldstændig remission i uge 52, men har haft mindst én Up/c > 0,2 efter uge 26 men før uge 52. Niveau 1 tildeles, hvis deltageren opnår en fuldstændig remission i uge 52 og har haft Up/c < 0,2 siden besøget i uge 26.

Primært sekundært resultat. Det primære sekundære resultat er en 5-niveaus ordinær klassifikation, som evaluerer i hvilket omfang remissioner fra proteinuri fortsætter i perioden fra uge 52 til uge 78 efter at immunsuppressiv behandling er seponeret, men mens de forbliver på ACEI- eller ARB-behandling

Andre resultater. Andre resultater omfatter ændringen i livskvalitet, antallet af bivirkninger og ekstrarenale komplikationer og bevarelse af nyrefunktionen.

Prøvestørrelse. Målprøvestørrelsen er 500 patienter.

Primær Analyse. Den primære statistiske analyse vil sammenligne den primære udfaldsvariabel på seks niveauer mellem de randomiserede behandlingsgrupper. De seks niveauer vil blive tildelt scorer fra 1 (for den mest gunstige kategori) til 6 (for den mindst gunstige kategori), og den gennemsnitlige responsscore vil blive sammenlignet mellem CSA og MMF/Pulse steroidgrupper inden for hver af de fire randomiseringer strata defineret ved baseline estimeret GFR og race. Analysen vil blive udført ved intention-to-treat. En 2-sidet test vil blive udført på 5 % signifikansniveau.

Studiekraft. Afhængigt af remissionsraten i kontrolgruppen (klassificeret som niveau 1, 2 eller 3 for det primære resultat), er stikprøvestørrelsen på 500 randomiserede patienter tilstrækkelig til at opnå 80 % effekt til at detektere en absolut stigning i remissionsraten på mellem 10,8 % og 11,5 % mellem MMF/Pulse Steroid- og CSA-grupperne.