Focal Segmental Glomerulosclerosis Clinical Trial (FSGS-CT)

Achtergrond/grondgedachte. Primaire FSGS is een belangrijke oorzaak van nierziekte in het eindstadium bij zowel kinderen als volwassenen, met volledig verlies van nierfunctie bij 50% van de patiënten ouder dan 10 jaar. Evidence-based behandelingsrichtlijnen voor FSGS zijn niet ontwikkeld vanwege het gebrek aan gecontroleerde onderzoeken en het kleine aantal patiënten dat in de meeste rapporten is opgenomen. In het afgelopen decennium hebben een aantal onderzoeken de therapeutische werkzaamheid gemeld voor behandeling met ciclosporine-A (CSA) bij patiënten met nefrotisch syndroom, waaronder patiënten met steroïde-resistente FSGS. Er zijn twee gecontroleerde onderzoeken geweest naar behandeling met CSA bij steroïde-resistente FSGS, één bij kinderen en één bij volwassen patiënten. Bijgevolg is CSA het enige medicijn waarvan is gedocumenteerd dat het werkzaam is in een gecontroleerd onderzoek bij zowel kinderen als volwassenen met steroïde-resistente FSGS. De ervaring met mycofenolaatmofetil (MMF) bij de behandeling van patiënten met steroïdresistente FSGS is beperkt tot ongecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten en kinderen.

Patiëntenpopulatie. De patiëntenpopulatie bestaat uit kinderen en volwassenen in de leeftijd van 2 tot 40 jaar met steroïde-resistente FSGS.

Ontwerp ontwerpen. De experimentele opzet is een multicenter, prospectieve, gecontroleerde, open-label gerandomiseerde studie waarin twee behandelingsregimes worden vergeleken, CSA vs. MMF/pulssteroïden. De behandelingsregimes in beide armen omvatten ook angiotensine-converterende-enzymremmer (ACEI)-therapie en om de dag een lage dosis prednison. De behandelingsregimes met CSA en MMF/Pulse-steroïden zullen gedurende de eerste 26 weken na randomisatie worden uitgevoerd en worden voortgezet tot 52 weken als er een reactie op proteïnurie optreedt. De ACE-remmercomponent gaat nog 26 weken door na stopzetting van de initiële therapieën.

Logistieke structuur. Deelnemers worden geworven op meer dan 130 deelnemende locaties in Noord-Amerika die zijn aangesloten bij een van de vijf Core Coordinating Centres.

Primaire doelen. Het primaire doel van het onderzoek is om te bepalen of behandeling met MMF/Pulse-steroïden superieur is aan behandeling met CSA wat betreft het induceren van remissie van proteïnurie gedurende 12 maanden. Het belangrijkste secundaire doel is om te bepalen of behandeling met MMF/Pulse-steroïden superieur is aan behandeling met CSA wat betreft het induceren van remissies die aanhouden gedurende ten minste 6 maanden na stopzetting van immunosuppressieve therapie, maar met behoud van ACEI- of angiotensinereceptorblokker (ARB)-therapie.

Biorepository-monsters. Het verzamelen van monsters voor biologische en DNA-opslagplaatsen zal dienen als een nationale bron voor aanvullende studies die de pathogenese van FSGS onderzoeken.

Duur van therapeutische regimes en follow-up. De duur van de studiebehandeling voor een gerandomiseerde patiënt hangt als volgt af van de mate van respons op de behandeling: 26 weken als er geen gedeeltelijke of volledige remissie optreedt tijdens het bezoek van 26 weken; 52 weken als er een gedeeltelijke of volledige remissie is na 26 weken maar niet na 52 weken, en 78 weken als gedeeltelijke of volledige remissies zijn geregistreerd bij zowel de 26- als de 52-weekse bezoeken. Voor alle patiënten wordt follow-up met lage intensiteit voor langetermijnbeoordeling van de nierfunctie gehandhaafd na beëindiging van de therapeutische regimes tot september 2008.

Inclusiecriteria.

• Leeftijd 2-40 jaar bij aanvang van tekenen of symptomen van FSGS,
• Leeftijd ≤ 40 jaar bij randomisatie,
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Urine-eiwit/creatinine (Up/c) > 1,0 bij eerste mictie,
• Biopsie bevestigde primaire FSGS (inclusief alle subtypes),
• Steroïderesistentie vastgesteld door het niet bereiken van een aanhoudende Up/c < 1,0 na een steroïdebehandelingskuur van ten minste 4 weken met een minimale cumulatieve dosis van 56 mg/kg of 1.680 mg prednison, en
• Bereidheid om het protocol van de klinische proef te volgen, inclusief medicijnen, en basis- en vervolgbezoeken en -procedures.

Uitsluitingscriteria.

• Secundaire FSGS,
• Eerdere therapie met sirolimus, CSA, tacrolimus, MMF of azathioprin (Imuran), - - Behandeld met cytoxan, chloorambucil, levamisol, methotrexaat of stikstofmosterd in de afgelopen 30 dagen,
• Borstvoeding, zwangerschap of weigering van anticonceptie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd,
• Deelname aan een ander therapeutisch onderzoek gelijktijdig of 30 dagen voorafgaand aan randomisatie,
• Actieve/ernstige infectie,
• kwaadaardigheid,
• Bloeddruk > 140/95 of > 95e percentiel voor leeftijd/lengte,
• Gebruik van 4 of meer antihypertensiva met als primair doel de bloeddruk onder controle te houden,
• eerder gediagnosticeerde diabetes mellitus type I of II (DM I of II),
• Klinisch bewijs van cirrose of chronische actieve leverziekte,
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 2000/mm3 of hematocriet (HCT) < 28%,
• Geschiedenis van significante gastro-intestinale stoornis,
• Orgaan transplantatie,
• Obesitas (gebaseerd op geschat drooggewicht bij aanvang van de ziekte voorafgaand aan therapie met corticosteroïden) gedefinieerd als body mass index (BMI) > 97e percentiel voor de leeftijd van 2-20 jaar, en BMI > 40 kg/m2 voor de leeftijd ≥21 jaar,
• Allergie om medicijnen te bestuderen, en 17) Onvermogen om toestemming te geven.

Therapeutische regimes.

CSA-arm:

CSA: De initiële streefdosis voor CSA is 5 - 6 mg/kg per dag, verdeeld over twee dagelijkse doses. De dosering wordt vervolgens aangepast om een ​​12-uurs CSA-dalconcentratie in het bloed van 100 - 250 ng/ml te behouden. CSA wordt gehandhaafd gedurende 12 maanden na randomisatie.

MMF/Puls steroïde arm:

MMF: De streefdosis voor MMF is 25-36 mg/kg per dag met een maximale dosis van 2 g/dag verdeeld over twee dagelijkse doses, gehandhaafd gedurende 12 maanden na randomisatie.

Dexamethason: De streefdosis voor dexamethason is 0,9 mg/kg per dosis, met een maximale dosis van 40 mg, gegeven als een enkele dosis op twee opeenvolgende dagen aan het begin van week 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 en 50 voor een totaal van 46 doses.

Beide behandelarmen:

ACEI: Een maximaal getolereerde dosis van de angiotensine-converterende enzymremmer, lisinopril, zal in drie stappen worden geprobeerd met tussenpozen van twee weken. De beoogde onderhoudsdosis varieert van 0,4 mg/kg tot 0,6 mg/kg, afhankelijk van het gewicht van de patiënt. Patiënten die de behandeling met ACEI niet kunnen verdragen of die voorheen intolerant waren voor ACEI, zullen de angiotensine-receptorblokker (ARB) losartan krijgen. De duur van de ACEI- of ARB-therapie is 18 maanden.

Prednison: De streefdosis voor prednison is 0,3 mg/kg per dosis tot een maximale dosis van 15 mg, toegediend als een enkele dosis om de andere dag gedurende de eerste 6 maanden van de behandelperiode van 12 maanden na randomisatie.

Dosisaanpassingen voor toxiciteit:

Bekende toxiciteiten geassocieerd met elk van de therapeutische middelen worden beschreven in het protocol. Een stapsgewijze dosisverlagingsprotocol wordt als volgt geïmplementeerd na bevestigde toxiciteiten:

• Stap 1: Verlaag de dosering tot 2/3 van de volledige streefdosis;
• Stap 2: Als de toxiciteit aanhoudt na stap 1, verlaag dan de dosis tot 1/3 van de volledige doeldosis;
• Stap 3: Als de toxiciteit na stap 2 aanhoudt, stop dan met de medicatie. In bepaalde gevallen bepaalt het protocol dat moet worden geprobeerd om de dosisverlagingen ongedaan te maken (volgens de stapsgewijze volgorde in omgekeerde volgorde) na kwijtschelding van toxiciteiten.

Studiebezoeken en metingen. Belangrijkste bezoeken voor de beoordeling van de resultaten: de belangrijkste bezoeken voor de beoordeling van de studieresultaten vinden plaats bij baseline en in de weken 26, 52 en 78 van de follow-up. Deze bezoeken omvatten elk 2 eerste ochtend Up/c, een volledig panel van serum- en urine biochemische metingen, volledig bloedbeeld, een beoordeling van de kwaliteit van leven (SF-36 bij volwassenen; PedsQL bij kinderen), een volledig lichamelijk onderzoek, opname van medicijnen en bijwerkingen, plus extra urine-, serum-, plasmaspecimens voor opslag in een repository. Volbloed voor DNA-extractie zal bij aanvang van de therapie worden verzameld en in een opslagplaats worden geplaatst voor instemmende patiënten.

Andere bezoeken: naast de belangrijkste resultatenbeoordelingsbezoeken bij baseline en in week 26, 52 en 78, monsters van de eerste ochtendurine voor bepaling van Up/c, basische bloedchemie (BUN, creatinine, serumelektrolyten en glucose) en hematologie in de MMF/pulssteroïden-armen worden ook direct na randomisatie verkregen, en in de follow-up weken 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 en 65. CSA-dalspiegels, nuchtere lipiden, serumalbumine en andere bloedchemieën worden verkregen bij aangewezen subsets van deze bezoeken.

Monitoring van ongewenste voorvallen. Bijwerkingen, inclusief alle ziekenhuisopnames, en alle wijzigingen in de dosering van de onderzoeksmedicatie worden tijdens de follow-upperiode geregistreerd.

Definitie van gedeeltelijke en volledige remissies. Bij elke protocolbeoordeling van proteïnurie wordt een gedeeltelijke remissie gedefinieerd als een afname van 50% of meer in de eerste ochtend Up/c van het gemiddelde van twee basislijnmetingen tot een niveau tussen 0,2 en 1,0. Een volledige remissie wordt gedefinieerd als een afname van Up/c tot een niveau van niet meer dan 0,2.

Primaire uitkomst. Het primaire resultaat is een ordinale classificatie van 6 niveaus, gebaseerd op het bereiken van remissie gedurende de eerste 52 weken na randomisatie. Het minst gunstige resultaat, aangeduid als niveau 6, wordt toegewezen als er geen gedeeltelijke of volledige remissie wordt bereikt tussen week 2 tot en met 26. Niveau 5 wordt toegekend als de deelnemer ten minste één gedeeltelijke of volledige remissie bereikt tussen week 2 en week 20, maar geen gedeeltelijke of volledige remissie bereikt in week 26. Volgens deze definitie wordt de primaire uitkomst na 26 weken niet beïnvloed door de Up/c als er na 26 weken geen gedeeltelijke of volledige remissie wordt bereikt, waardoor die deelnemers kunnen overschakelen op alternatieve therapieën zonder de primaire analyse te beïnvloeden.

Voor deelnemers met een gedeeltelijke of volledige remissie in week 26 wordt een score tussen 1 en 4 toegekend, afhankelijk van de remissiestatus tussen week 26 en week 52. Niveau 4 wordt toegewezen als de deelnemer geen gedeeltelijke of volledige remissie bereikt in week 52 of een aanhoudende terugval heeft tussen week 26 en 52. Niveau 3 wordt toegewezen als de deelnemer in week 52 een gedeeltelijke remissie bereikt. Niveau 2 wordt toegewezen als de deelnemer een volledige remissie bereikt in week 52, maar ten minste één Up/c > 0,2 heeft gehad na week 26 maar vóór week 52. Niveau 1 wordt toegewezen als de deelnemer een volledige remissie bereikt in week 52 en een Up/c < 0,2 heeft gehad sinds het bezoek in week 26.

Belangrijkste secundaire uitkomst. De belangrijkste secundaire uitkomst is een ordinale classificatie met 5 niveaus die de mate evalueert waarin remissies van proteïnurie aanhouden gedurende de periode van week 52 tot week 78 nadat de immunosuppressieve therapie is gestaakt maar terwijl de behandeling met ACEI of ARB wordt voortgezet

Andere resultaten. Andere uitkomsten zijn onder meer de verandering in kwaliteit van leven, het aantal bijwerkingen en extrarenale complicaties, en het behoud van de nierfunctie.

Steekproefgrootte. De beoogde steekproefomvang is 500 patiënten.

Primaire analyse. De primaire statistische analyse vergelijkt de primaire uitkomstvariabele met zes niveaus tussen de gerandomiseerde behandelingsgroepen. De zes niveaus krijgen scores toegewezen variërend van 1 (voor de meest gunstige categorie) tot 6 (voor de minst gunstige categorie), en de gemiddelde responsscore wordt vergeleken tussen de CSA- en MMF/Pulse-steroïdegroepen binnen elk van de vier randomisatie strata gedefinieerd door basislijn geschatte GFR en ras. De analyse zal worden uitgevoerd door intent-to-treat. Er wordt een tweezijdige toets uitgevoerd op het significantieniveau van 5%.

Bestudeer kracht. Afhankelijk van het remissiepercentage in de controlegroep (geclassificeerd als niveau 1, 2 of 3 voor het primaire resultaat), is de steekproefomvang van 500 gerandomiseerde patiënten voldoende om 80% power te verkrijgen om een ​​absolute toename in remissiepercentage tussen 10,8 te detecteren. % en 11,5% tussen de MMF/Pulse Steroid- en de CSA-groepen.