Ensayo clínico de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS-CT)

Antecedentes/Razones. La FSGS primaria es una de las principales causas de enfermedad renal en etapa terminal tanto en niños como en adultos, con pérdida completa de la función renal en el 50 % de los pacientes durante 10 años. No se han desarrollado pautas de tratamiento basadas en la evidencia para la GEFS debido a la falta de estudios controlados y al pequeño número de pacientes incluidos en la mayoría de los informes. Durante la última década, varios estudios informaron la eficacia terapéutica del tratamiento con ciclosporina-A (CSA) en pacientes con síndrome nefrótico, incluidos pacientes con GEFS resistente a esteroides. Ha habido dos ensayos controlados de tratamiento con CSA en GEFS resistente a esteroides, uno en niños y otro en pacientes adultos. En consecuencia, CSA es el único medicamento que se ha documentado como eficaz en un ensayo controlado tanto en niños como en adultos con GEFS resistente a los esteroides. La experiencia con micofenolato de mofetilo (MMF) en el tratamiento de pacientes con GEFS resistente a esteroides se ha limitado a ensayos no controlados en pacientes adultos y niños.

Poblacion de pacientes. La población de pacientes consiste en niños y adultos entre las edades de 2 y 40 años con GEFS resistente a los esteroides.

Diseño del estudio. El diseño experimental es un ensayo aleatorio multicéntrico, prospectivo, controlado y abierto que compara dos regímenes de tratamiento, CSA versus MMF/Esteroides de pulso. Los regímenes de tratamiento en ambos brazos también incluyen terapia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y dosis bajas de prednisona en días alternos. Los regímenes de tratamiento con esteroides CSA y MMF/Pulse se implementarán durante las primeras 26 semanas después de la aleatorización y continuarán hasta las 52 semanas si se produce una respuesta en proteinuria. El componente inhibidor de la ECA continúa durante 26 semanas adicionales después de la suspensión de las terapias iniciales.

Estructura Logística. Los participantes son reclutados en más de 130 sitios participantes en América del Norte que están afiliados a uno de los cinco Centros de Coordinación Centrales.

Objetivos principales. El objetivo principal del ensayo es determinar si el tratamiento con esteroides MMF/Pulse es superior al tratamiento con CSA para inducir la remisión de la proteinuria durante 12 meses. El principal objetivo secundario es determinar si el tratamiento con esteroides MMF/Pulse es superior al tratamiento con CSA para inducir remisiones que persisten durante al menos 6 meses después de la suspensión de la terapia inmunosupresora pero mientras se mantiene la terapia con IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB).

Especímenes de biorrepositorio. La recolección de especímenes para repositorios biológicos y de ADN servirá como un recurso nacional para estudios auxiliares que investiguen la patogenia de la GEFS.

Duración de los Regímenes Terapéuticos y Seguimiento. La duración del tratamiento del estudio para un paciente aleatorizado depende del nivel de respuesta al tratamiento de la siguiente manera: 26 semanas si no se produce una remisión parcial o completa en la visita de 26 semanas; 52 semanas si hay una remisión parcial o completa a las 26 semanas pero no a las 52, y 78 semanas si se registran remisiones parciales o completas en las visitas de las 26 y 52 semanas. Para todos los pacientes se mantiene un seguimiento de baja intensidad para la evaluación a largo plazo de la función renal después de la finalización de los regímenes terapéuticos hasta septiembre de 2008.

Criterios de inclusión.

• Edad de 2 a 40 años al inicio de los signos o síntomas de FSGS,
• Edad ≤ 40 años en el momento de la aleatorización,
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Proteína en orina/creatinina (Up/c) > 1,0 en la primera mañana,
• GEFS primaria confirmada por biopsia (incluidos todos los subtipos),
• Resistencia a los esteroides establecida por no lograr un Up/c sostenido < 1,0 después de un curso de tratamiento con esteroides de al menos 4 semanas con una dosis acumulada mínima de 56 mg/kg o 1680 mg de prednisona, y
• Voluntad de seguir el protocolo del ensayo clínico, incluidos los medicamentos y las visitas y los procedimientos de referencia y de seguimiento.

Criterio de exclusión.

• GFS secundaria,
• Terapia previa con sirolimus, CSA, tacrolimus, MMF o azatioprina (Imuran), - - Tratado con cytoxan, clorambucilo, levamisol, metotrexato o mostaza nitrogenada en los últimos 30 días,
• Lactancia, embarazo o rechazo del control de la natalidad en mujeres en edad fértil,
• Participación en otro ensayo terapéutico al mismo tiempo o 30 días antes de la aleatorización,
• Infección activa/grave,
• Malignidad,
• Presión arterial > 140/95 o > percentil 95 para edad/talla,
• Uso de 4 o más agentes antihipertensivos con el objetivo principal de controlar la presión arterial,
• Diabetes mellitus tipo I o II previamente diagnosticada (DM I o II),
• Evidencia clínica de cirrosis o enfermedad hepática crónica activa,
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 2000/mm3 o hematocrito (HCT) < 28 %,
• Antecedentes de trastorno gastrointestinal significativo,
• Transplante de organo,
• Obesidad (basada en el peso seco estimado al inicio de la enfermedad antes de la terapia con esteroides) definida como índice de masa corporal (IMC) > percentil 97 para edades de 2 a 20 años e IMC > 40 kg/m2 para edades ≥ 21 años,
• Alergia a los medicamentos del estudio, y 17) Incapacidad para dar consentimiento/asentimiento.

Regímenes Terapéuticos.

Brazo CSA:

CSA: La dosis objetivo inicial para CSA es de 5 a 6 mg/kg por día dividida en dos dosis diarias. La dosis se ajusta posteriormente para mantener una concentración mínima de CSA en sangre de 12 horas de 100 - 250 ng/ml. La CSA se mantiene durante 12 meses después de la aleatorización.

Brazo de esteroides MMF/pulso:

MMF: La dosis objetivo de MMF es de 25-36 mg/kg por día con una dosis máxima de 2 g/día dividida en dos dosis diarias, mantenida durante 12 meses después de la aleatorización.

Dexametasona: La dosis objetivo de dexametasona es de 0,9 mg/kg por dosis, con una dosis máxima de 40 mg, administrada como dosis única en dos días consecutivos al comienzo de las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 y 50 para un total de 46 dosis.

Ambos brazos de tratamiento:

ACEI: Se intentará una dosis máxima tolerada del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, lisinopril, en tres pasos a intervalos de dos semanas. La dosis de mantenimiento objetivo oscila entre 0,4 mg/kg y 0,6 mg/kg dependiendo del peso del paciente. Los pacientes que no pueden tolerar el tratamiento con ACEI o que han sido previamente intolerantes a los ACEI recibirán el bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) losartán. La duración de la terapia ACEI o ARB es de 18 meses.

Prednisona: la dosis objetivo de prednisona es de 0,3 mg/kg por dosis hasta una dosis máxima de 15 mg, administrada como dosis única en días alternos durante los primeros 6 meses del período de tratamiento de 12 meses después de la aleatorización.

Ajustes de dosis por toxicidad:

Las toxicidades conocidas asociadas con cada uno de los agentes terapéuticos se describen en el protocolo. Se implementa un protocolo de reducción de dosis escalonada después de toxicidades confirmadas de la siguiente manera:

• Paso 1: Reduzca la dosis a 2/3 de la dosis objetivo completa;
• Paso 2: Si la toxicidad persiste después del Paso 1, reduzca la dosis a 1/3 de la dosis objetivo total;
• Paso 3: Si la toxicidad persiste después del Paso 2, suspenda el medicamento. En ciertos casos, el protocolo estipula que se debe intentar revertir las reducciones de dosis (siguiendo la secuencia escalonada en orden inverso) luego de la remisión de las toxicidades.

Visitas de Estudio y Mediciones. Visitas principales de evaluación de resultados: las visitas principales para la evaluación de los resultados del estudio se realizan al inicio y en las semanas 26, 52 y 78 de seguimiento. Cada una de estas visitas incluye 2 Up/c de primera mañana, un panel completo de mediciones bioquímicas en suero y orina, hemograma completo, una evaluación de la calidad de vida (SF-36 en adultos; PedsQL en niños), un examen físico completo, registro de medicamentos y efectos secundarios, además de muestras adicionales de orina, suero y plasma para almacenar en un depósito. Se recolectará sangre completa para la extracción de ADN al inicio de la terapia y se colocará en un depósito para que los pacientes den su consentimiento.

Otras visitas: además de las principales visitas de evaluación de resultados al inicio y en las semanas 26, 52 y 78, muestras de orina de la primera mañana para la determinación de Up/c, química sanguínea básica (BUN, creatinina, electrolitos séricos y glucosa) y hematología en el El brazo MMF/Pulse Steroids también se obtiene inmediatamente después de la aleatorización y en las semanas de seguimiento 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 y 65. El nivel mínimo de CSA, los lípidos en ayunas, la albúmina sérica y otros análisis químicos sanguíneos se obtienen en subconjuntos designados de estas visitas.

Seguimiento de eventos adversos. Los eventos adversos, incluidas todas las hospitalizaciones y todas las modificaciones de las dosis de los medicamentos del estudio, se registran durante el período de seguimiento.

Definición de Remisiones Parciales y Completas. En cada evaluación de protocolo de proteinuria, una remisión parcial se define como una disminución del 50 % o más en la primera Up/c de la mañana desde la media de dos mediciones iniciales hasta un nivel entre 0,2 y 1,0. Una remisión completa se define como una disminución de Up/c a un nivel no superior a 0,2.

Resultado primario. El resultado primario es una clasificación ordinal de 6 niveles basada en el logro de la remisión durante las primeras 52 semanas después de la aleatorización. El resultado menos favorable, designado como nivel 6, se asigna si no se logra una remisión parcial o completa entre las semanas 2 y 26, inclusive. El nivel 5 se asigna si el participante logra al menos una remisión parcial o completa entre las semanas 2 y 20, pero no logra una remisión parcial o completa en la semana 26. Según esta definición, el resultado primario no se ve afectado por el Up/c después de 26 semanas si no se logra una remisión parcial o completa a las 26 semanas, lo que permite a esos participantes cambiar a terapias alternativas sin afectar el análisis primario.

Para los participantes con una remisión parcial o completa en la semana 26, se asigna una puntuación entre 1 y 4 según el estado de remisión entre la semana 26 y la semana 52. Se asigna el nivel 4 si el participante no logra una remisión parcial o completa en la semana 52 o tiene una recaída sostenida entre las semanas 26 y 52. El nivel 3 se asigna si el participante logra una remisión parcial en la semana 52. Se asigna el nivel 2 si el participante logra una remisión completa en la semana 52 pero ha tenido al menos un Up/c > 0,2 después de la semana 26 pero antes de la semana 52. El nivel 1 se asigna si el participante logra una remisión completa en la semana 52 y ha tenido Up/c < 0,2 desde la visita de la semana 26.

Resultado Secundario Principal. El resultado secundario principal es una clasificación ordinal de 5 niveles que evalúa el grado en que las remisiones de la proteinuria persisten durante el período de la semana 52 a la semana 78 después de que se suspende la terapia inmunosupresora pero mientras se continúa con el tratamiento con IECA o ARB.

Otros resultados. Otros resultados incluyen el cambio en la calidad de vida, el número de eventos adversos y complicaciones extrarrenales y la preservación de la función renal.

Tamaño de la muestra. El tamaño de la muestra objetivo es de 500 pacientes.

Análisis primario. El análisis estadístico principal comparará la variable de resultado principal de seis niveles entre los grupos de tratamiento aleatorios. A los seis niveles se les asignarán puntajes que van desde 1 (para la categoría más favorable) a 6 (para la categoría menos favorable), y el puntaje de respuesta promedio se comparará entre los grupos CSA y MMF/Pulse steroid dentro de cada una de las cuatro aleatorizaciones. estratos definidos por la TFG estimada de referencia y la raza. El análisis se realizará por intención de tratar. Se realizará una prueba bilateral al nivel de significancia del 5%.

Estudia el poder. Según la tasa de remisión en el grupo de control (clasificados como niveles 1, 2 o 3 para el resultado primario), el tamaño de la muestra de 500 pacientes aleatorizados es suficiente para obtener un poder estadístico del 80 % para detectar un aumento absoluto en la tasa de remisión de entre 10,8 % y 11,5% entre los grupos MMF/Pulse Steroid y CSA.