Fokální klinická studie segmentové glomerulosklerózy (FSGS-CT)

Pozadí/Odůvodnění. Primární FSGS je hlavní příčinou konečného stádia onemocnění ledvin u dětí i dospělých, s úplnou ztrátou funkce ledvin u 50 % pacientů během 10 let. Pokyny pro léčbu FSGS založené na důkazech nebyly vypracovány kvůli nedostatku kontrolovaných studií a malému počtu pacientů zahrnutých ve většině zpráv. Během posledního desetiletí řada studií uváděla terapeutickou účinnost léčby cyklosporinem-A (CSA) u pacientů s nefrotickým syndromem, včetně pacientů s FSGS rezistentním na steroidy. Byly provedeny dvě kontrolované studie léčby CSA u FSGS rezistentních na steroidy, jedna u dětí a jedna u dospělých pacientů. V důsledku toho je CSA jediným lékem, který byl zdokumentován jako účinný v kontrolované studii u dětí i dospělých s FSGS rezistentním na steroidy. Zkušenosti s mykofenolát mofetilem (MMF) v léčbě pacientů s FSGS rezistentním na steroidy byly omezeny na nekontrolované studie u dospělých pacientů a dětí.

Populace pacientů. Populaci pacientů tvoří děti a dospělí ve věku od 2 do 40 let s FSGS rezistentním na steroidy.

Studovat design. Experimentální design je multicentrická, prospektivní, kontrolovaná, otevřená randomizovaná studie srovnávající dva léčebné režimy, CSA vs. MMF/pulzní steroidy. Léčebné režimy v obou ramenech také zahrnují léčbu inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a každý den nízkou dávku prednisonu. Režimy CSA a MMF/pulzní steroidy budou zavedeny během prvních 26 týdnů po randomizaci a budou pokračovat až do 52 týdnů, pokud dojde k odpovědi v podobě proteinurie. Složka inhibitoru ACE pokračuje dalších 26 týdnů po vysazení počátečních terapií.

Logistická struktura. Účastníci se rekrutují na více než 130 zúčastněných místech v Severní Americe, která jsou přidružena k jednomu z pěti hlavních koordinačních center.

Primární cíle. Primárním cílem studie je určit, zda je léčba MMF/pulzními steroidy lepší než léčba CSA v navození remise proteinurie po dobu 12 měsíců. Hlavním sekundárním cílem je určit, zda je léčba MMF/pulzními steroidy lepší než léčba CSA v navození remisí, které přetrvávají po dobu nejméně 6 měsíců po vysazení imunosupresivní léčby, ale při zachování léčby ACEI nebo blokátorem receptoru pro angiotenzin (ARB).

Bioúložné vzorky. Sběr vzorků pro biologické a DNA úložiště bude sloužit jako národní zdroj pro pomocné studie zkoumající patogenezi FSGS.

Délka léčebných režimů a sledování. Délka studijní léčby u randomizovaného pacienta závisí na úrovni odpovědi na léčbu následovně: 26 týdnů, pokud nedojde k částečné ani úplné remisi při 26týdenní návštěvě; 52 týdnů, pokud dojde k částečné nebo úplné remisi ve 26. týdnu, ale ne v 52. týdnu, a 78 týdnů, pokud jsou parciální nebo úplné remise zaznamenány při návštěvách po 26 i 52 týdnech. U všech pacientů je po ukončení terapeutických režimů až do září 2008 zachováno nízké intenzivní sledování pro dlouhodobé hodnocení renálních funkcí.

Kritéria pro zařazení.

• Věk 2-40 let při nástupu známek nebo symptomů FSGS,
• Věk ≤ 40 let při randomizaci,
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Protein/kreatinin v moči (Up/c) > 1,0 při prvním vyprázdnění,
• Biopsie potvrdila primární FSGS (včetně všech podtypů),
• Rezistence na steroidy zjištěná nedosažením trvalého Up/c < 1,0 po kúře léčby steroidy trvající alespoň 4 týdny s minimální kumulativní dávkou 56 mg/kg nebo 1 680 mg prednisonu a
• Ochota řídit se protokolem klinického hodnocení, včetně léků, výchozích a následných návštěv a postupů.

Kritéria vyloučení.

• sekundární FSGS,
• předchozí léčba sirolimem, CSA, takrolimem, MMF nebo azathioprinem (Imuran), - léčena cytoxanem, chlorambucilem, levamisolem, methotrexátem nebo dusíkatým yperitem v posledních 30 dnech,
• Kojení, těhotenství nebo odmítnutí antikoncepce u žen ve fertilním věku,
• Účast v jiné terapeutické studii souběžně nebo 30 dní před randomizací,
• Aktivní/závažná infekce,
• malignita,
• Krevní tlak > 140/95 nebo > 95. percentil pro věk/výšku,
• Použití 4 nebo více antihypertenziv k primárnímu účelu kontroly krevního tlaku,
• dříve diagnostikovaný diabetes mellitus typu I nebo II (DM I nebo II),
• Klinické známky cirhózy nebo chronického aktivního onemocnění jater,
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 2000/mm3 nebo hematokrit (HCT) < 28 %,
• Anamnéza významné gastrointestinální poruchy,
• transplantace orgánů,
• Obezita (na základě odhadované suché hmotnosti na začátku onemocnění před terapií steroidy) definovaná jako index tělesné hmotnosti (BMI) > 97. percentil pro věk 2–20 let a BMI > 40 kg/m2 pro věk ≥ 21 let,
• Alergie na studované léky a 17) Neschopnost souhlasit/souhlasit.

Terapeutické režimy.

Rameno CSA:

CSA: Počáteční cílová dávka pro CSA je 5 - 6 mg/kg denně rozdělená do dvou denních dávek. Dávkování je následně upraveno tak, aby se udržela 12hodinová minimální koncentrace CSA v krvi 100 - 250 ng/ml. CSA je udržována po dobu 12 měsíců po randomizaci.

MMF/pulzní steroidní rameno:

MMF: Cílová dávka pro MMF je 25-36 mg/kg denně s maximální dávkou 2 g/den rozdělenou do dvou denních dávek, udržovaná po dobu 12 měsíců po randomizaci.

Dexamethason: Cílová dávka pro dexamethason je 0,9 mg/kg na dávku, s maximální dávkou 40 mg, podaná jako jedna dávka ve dvou po sobě jdoucích dnech na začátku týdnů 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 a 50 pro celkem 46 dávek.

Obě léčebná ramena:

ACEI: O maximálně tolerovanou dávku inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu, lisinoprilu, se pokusíme ve třech krocích ve dvoutýdenních intervalech. Cílová udržovací dávka se pohybuje od 0,4 mg/kg do 0,6 mg/kg v závislosti na hmotnosti pacienta. Pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat léčbu ACEI nebo kteří dříve ACEI netolerovali, dostanou blokátor receptoru pro angiotenzin (ARB) losartan. Délka léčby ACEI nebo ARB je 18 měsíců.

Prednison: Cílová dávka prednisonu je 0,3 mg/kg na dávku až do maximální dávky 15 mg, podávaná v jedné dávce každý druhý den po dobu prvních 6 měsíců 12měsíčního léčebného období po randomizaci.

Úpravy dávek pro toxicitu:

Známé toxicity spojené s každým z terapeutických činidel jsou uvedeny v protokolu. Postupný protokol snižování dávky je implementován po potvrzených toxicitách následovně:

• Krok 1: Snižte dávkování na 2/3 plné cílové dávky;
• Krok 2: Pokud toxicita přetrvává i po kroku 1, snižte dávku na 1/3 plné cílové dávky;
• Krok 3: Pokud toxicita přetrvává i po kroku 2, přerušte léčbu. V určitých případech protokol stanoví, že by měly být učiněny pokusy o zvrácení snížení dávek (po postupné sekvenci v opačném pořadí) po ústupu toxicit.

Studijní návštěvy a měření. Hlavní návštěvy hodnotící výsledky: Hlavní návštěvy pro hodnocení výsledků studie se provádějí na začátku studie a ve 26., 52. a 78. týdnu sledování. Každá z těchto návštěv zahrnuje 2 první ráno Up/c, úplný panel biochemických měření séra a moči, kompletní krevní obraz, hodnocení kvality života (SF-36 u dospělých; PedsQL u dětí), kompletní fyzikální vyšetření, záznam léky a vedlejší účinky plus další vzorky moči, séra, plazmy pro uložení v úložišti. Plná krev pro extrakci DNA bude odebrána na začátku terapie a umístěna do úložiště pro souhlasné pacienty.

Další návštěvy: Kromě hlavních hodnoticích návštěv na začátku a ve 26., 52. a 78. týdnu, první ranní vzorky moči pro stanovení Up/c, základní krevní chemie (BUN, kreatinin, sérové ​​elektrolyty a glukóza) a hematologie v Rameno MMF/pulzní steroidy se také získá ihned po randomizaci a v týdnech sledování 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 a 65. Minimální hladina CSA, lipidy nalačno, sérový albumin a další biochemické hodnoty krve se získají v určených podskupinách těchto návštěv.

Monitorování nežádoucích příhod. Nežádoucí příhody, včetně všech hospitalizací a všech modifikací dávek studovaných léků jsou zaznamenávány v průběhu období sledování.

Definice částečných a úplných remisí. Při každém protokolárním hodnocení proteinurie je částečná remise definována jako 50% nebo větší pokles prvního ranního Up/c od průměru dvou základních měření na úroveň mezi 0,2 a 1,0. Kompletní remise je definována jako pokles Up/c na úroveň ne větší než 0,2.

Primární výsledek. Primárním výsledkem je 6stupňová ordinální klasifikace založená na dosažení remise během prvních 52 týdnů po randomizaci. Nejméně příznivý výsledek, označený jako úroveň 6, je přiřazen, pokud není dosaženo částečné nebo úplné remise mezi týdny 2 až 26 včetně. Úroveň 5 je přiřazena, pokud účastník dosáhne alespoň jedné částečné nebo úplné remise mezi 2. a 20. týdnem, ale nedosáhne ani částečné, ani úplné remise v týdnu 26. Podle této definice není primární výsledek ovlivněn Up/c po 26 týdnech, pokud není dosaženo částečné nebo úplné remise ve 26. týdnu, což těmto účastníkům umožňuje přejít na alternativní terapie bez ovlivnění primární analýzy.

Účastníkům s částečnou nebo úplnou remisí v týdnu 26 je přiděleno skóre mezi 1 a 4 v závislosti na stavu remise mezi týdnem 26 a 52. Úroveň 4 je přiřazena, pokud účastník nedosáhne buď částečné nebo úplné remise v 52. týdnu nebo má trvalý relaps mezi 26. a 52. týdnem. Úroveň 3 je přidělena, pokud účastník dosáhne částečné remise v 52. týdnu. Úroveň 2 je přiřazena, pokud účastník dosáhne kompletní remise v týdnu 52, ale měl alespoň jeden Up/c > 0,2 po týdnu 26, ale před týdnem 52. Úroveň 1 je přiřazena, pokud účastník dosáhne kompletní remise v 52. týdnu a má Up/c < 0,2 od návštěvy v týdnu 26.

Hlavní sekundární výsledek. Hlavním sekundárním výsledkem je pětistupňová ordinální klasifikace, která hodnotí rozsah, v jakém remise proteinurie přetrvávají během období od 52. týdne do 78. týdne po vysazení imunosupresivní léčby, ale při setrvání na léčbě ACEI nebo ARB

Jiné výsledky. Mezi další výsledky patří změna kvality života, počet nežádoucích příhod a extrarenálních komplikací a zachování renálních funkcí.

Velikost vzorku. Cílová velikost vzorku je 500 pacientů.

Primární analýza. Primární statistická analýza porovná šestiúrovňovou primární výslednou proměnnou mezi randomizovanými léčebnými skupinami. Těmto šesti úrovním bude přiděleno skóre v rozmezí od 1 (pro nejpříznivější kategorii) do 6 (pro nejméně příznivou kategorii) a průměrné skóre odpovědi bude porovnáno mezi skupinami CSA a MMF/pulzní steroidy v každé ze čtyř randomizací. vrstvy definované výchozí odhadovanou GFR a rasou. Analýza bude provedena intent-to-treat. Bude proveden 2stranný test na 5% hladině významnosti.

Studujte sílu. V závislosti na míře remise v kontrolní skupině (klasifikované jako úrovně 1, 2 nebo 3 pro primární výsledek) je velikost vzorku 500 randomizovaných pacientů dostatečná k získání 80% síly k detekci absolutního zvýšení míry remise mezi 10,8 % a 11,5 % mezi skupinami MMF/pulzní steroid a CSA.