局灶性节段性肾小球硬化症临床试验 (FSGS-CT)

背景/理由。原发性 FSGS 是儿童和成人终末期肾病的主要原因，50% 的患者在 10 年内肾功能完全丧失。 由于缺乏对照研究且大多数报告中纳入的患者数量较少，因此尚未制定 FSGS 的循证治疗指南。 在过去的十年中，许多研究报告了使用环孢素 A (CSA) 治疗肾病综合征患者（包括类固醇耐药性 FSGS 患者）的疗效。 在类固醇耐药的 FSGS 中有两项用 CSA 治疗的对照试验，一项针对儿童，一项针对成人患者。 因此，CSA 是唯一一种在对患有类固醇耐药性 FSGS 的儿童和成人的对照试验中被证明有效的药物。 吗替麦考酚酯 (MMF) 治疗类固醇耐药 FSGS 患者的经验仅限于成人患者和儿童的非对照试验。

患者人数。 患者群体包括 2 至 40 岁患有类固醇耐药 FSGS 的儿童和成人。

学习规划。 实验设计是一项多中心、前瞻性、对照、开放标签随机试验，比较两种治疗方案，CSA 与 MMF/脉冲类固醇。 两组的治疗方案还包括血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 治疗和隔日低剂量泼尼松。 CSA 和 MMF/Pulse 类固醇治疗方案将在随机分组后的前 26 周内实施，如果出现蛋白尿反应，则持续至 52 周。 停止初始治疗后，ACE 抑制剂成分会再持续 26 周。

后勤结构。 参与者是在北美 130 多个参与站点招募的，这些站点隶属于五个核心协调中心之一。

主要目标。 该试验的主要目的是确定 MMF/Pulse 类固醇治疗在 12 个月内诱导蛋白尿缓解方面是否优于 CSA 治疗。 主要的次要目标是确定 MMF/Pulse 类固醇治疗在诱导缓解方面是否优于 CSA 治疗，这种缓解在停止免疫抑制治疗但维持 ACEI 或血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 治疗后持续至少 6 个月。

生物样本库。 为生物和 DNA 库收集的标本将作为调查 FSGS 发病机制的辅助研究的国家资源。

治疗方案的持续时间和随访。 随机化患者的研究治疗持续时间取决于对治疗的反应水平，如下所示： 26 周，如果在 26 周访视时未出现部分或完全缓解；如果在 26 周时有部分或完全缓解但在 52 周时没有缓解，则为 52 周，如果在 26 周和 52 周访视时都记录了部分或完全缓解，则为 78 周。 对于所有患者，在治疗方案终止后至 2008 年 9 月，维持对肾功能长期评估的低强度随访。

纳入标准。

• FSGS 体征或症状出现时年龄 2-40 岁，
• 随机分组时年龄 ≤ 40 岁，
• 估计肾小球滤过率 (GFR) ≥ 40 ml/min/1.73 平方米，
• 尿蛋白/肌酐 (Up/c) > 1.0 第一次排尿，
• 活检证实原发性 FSGS（包括所有亚型），
• 在至少 4 周的类固醇治疗过程中，最小累积剂量为 56 mg/kg 或 1,680 mg 泼尼松后，未能达到持续的 Up/c < 1.0，从而确定类固醇耐药性，以及
• 愿意遵守临床试验方案，包括药物、基线和后续访问和程序。

排除标准。

• 二次FSGS，
• 既往接受过西罗莫司、CSA、他克莫司、MMF 或硫唑嘌呤 (Imuran) 治疗， - - 在过去 30 天内接受过环磷酰胺、苯丁酸氮芥、左旋咪唑、甲氨蝶呤或氮芥治疗，
• 有生育能力的妇女哺乳、怀孕或拒绝节育，
• 同时或在随机分组前 30 天参加另一项治疗试验，
• 活动性/严重感染，
• 恶性肿瘤，
• 血压 > 140/95 或 > 年龄/身高的第 95 个百分位数，
• 使用 4 种或更多抗高血压药以控制血压为主要目的，
• 先前诊断为 I 型或 II 型糖尿病（DM I 或 II），
• 肝硬化或慢性活动性肝病的临床证据，
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 2000/mm3 或血细胞比容 (HCT) < 28%，
• 严重胃肠道疾病史，
• 器官移植，
• 肥胖（基于类固醇治疗前疾病发作时的估计干重）定义为体重指数 (BMI) > 2-20 岁的第 97 个百分位数，以及年龄≥21 岁的 BMI > 40 kg/m2，
• 对研究药物过敏，以及 17) 无法同意/同意。

治疗方案。

CSA 手臂：

CSA：CSA 的初始目标剂量为每天 5 - 6 mg/kg，分为每日两次。 随后调整剂量以维持 12 小时 CSA 血浓度谷值在 100 - 250 ng/ml。 CSA 在随机分组后维持 12 个月。

MMF/脉冲类固醇手臂：

MMF：MMF 的目标剂量为每天 25-36 mg/kg，最大剂量为 2 g/天，分为每日两次，在随机分组后维持 12 个月。

地塞米松：地塞米松的目标剂量为每剂 0.9 mg/kg，最大剂量为 40 mg，在第 1、2、3、4、5、6、7 周开始时连续两天单次给药, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 和 50 共 46 剂。

两个治疗臂：

ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利的最大耐受剂量将以两周为间隔分三步尝试。 目标维持剂量范围为 0.4 mg/kg 至 0.6 mg/kg，具体取决于患者的体重。 不能耐受 ACEI 治疗或以前不能耐受 ACEI 的患者将接受血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 氯沙坦治疗。 ACEI 或 ARB 治疗的持续时间为 18 个月。

泼尼松：泼尼松的目标剂量为每剂 0.3 mg/kg，最大剂量为 15 mg，在随机分组后 12 个月治疗期的前 6 个月内，每隔一天单次给药一次。

毒性剂量调整：

方案中描述了与每种治疗剂相关的已知毒性。 在确认毒性后实施逐步剂量减少方案如下：

• 第一步：减量至全靶剂量的2/3；
• 第 2 步：如果在第 1 步后毒性仍然存在，则将剂量减少至完全目标剂量的 1/3；
• 第 3 步：如果在第 2 步后毒性仍然存在，请停止服药。 在某些情况下，协议规定在毒性缓解后应尝试扭转剂量减少（按照相反顺序的阶梯顺序）。

研究访问和测量。 主要结果评估访问：用于评估研究结果的主要访问在基线和随访的第 26、52 和 78 周进行。 这些访视每次包括 2 次第一天早上的 Up/c、完整的血清和尿液生化测量、全血细胞计数、生活质量评估（成人 SF-36；儿童 PedsQL）、完整的身体检查、记录药物和副作用，以及额外的尿液、血清、血浆标本以储存在储存库中。 用于 DNA 提取的全血将在治疗开始时收集，并放置在同意患者的储存库中。

其他访问：除了在基线和第 26、52 和 78 周的主要结果评估访问之外，第一次晨尿样本用于确定 Up/c、基本血液化学（BUN、肌酐、血清电解质和葡萄糖）和血液学MMF/脉冲类固醇组也在随机化后立即获得，并在随访第 2、4、6、8、14、20、32、38、44 和 65 周获得。 在这些就诊的指定子集中获得 CSA 谷水平、空腹血脂、血清白蛋白和其他血液化学。

不良事件监测。 在整个随访期间记录不良事件，包括所有住院治疗和对研究药物剂量的所有修改。

部分和完全缓解的定义。 在蛋白尿的每个方案评估中，部分缓解定义为在第一个早晨 Up/c 从两次基线测量的平均值下降 50% 或更多至 0.2 和 1.0 之间的水平。 完全缓解定义为 Up/c 下降到不大于 0.2 的水平。

主要结果。 主要结局是根据随机分组后前 52 周内缓解情况的 6 级顺序分类。 如果在第 2 周至第 26 周（含）之间没有实现部分或完全缓解，则指定为 6 级的最不利结果。 如果参与者在第 2 周和第 20 周之间达到至少一次部分或完全缓解，但在第 26 周未达到部分或完全缓解，则分配为 5 级。 根据这个定义，如果在 26 周时未达到部分或完全缓解，则主要结果在 26 周后不受 Up/c 的影响，从而使这些参与者可以在不影响主要分析的情况下改用替代疗法。

对于在第 26 周时部分或完全缓解的参与者，根据第 26 周和第 52 周之间的缓解状态分配 1 到 4 之间的分数。 如果参与者未能在第 52 周达到部分或完全缓解或在第 26 周和第 52 周之间持续复发，则分配 4 级。 如果参与者在第 52 周达到部分缓解，则分配 3 级。 如果参与者在第 52 周达到完全缓解，但在第 26 周之后但第 52 周之前至少有一个 Up/c > 0.2，则分配 2 级。 如果参与者在第 52 周达到完全缓解并且自第 26 周就诊以来 Up/c < 0.2，则分配 1 级。

主要次要结果。 主要的次要结果是一个 5 级顺序分类，它评估在停止免疫抑制治疗但仍在接受 ACEI 或 ARB 治疗的第 52 周至第 78 周期间蛋白尿持续缓解的程度

其他结果。 其他结果包括生活质量的变化、不良事件和肾外并发症的数量以及肾功能的保存。

样本大小。 目标样本量为 500 名患者。

初步分析。 主要统计分析将比较随机化治疗组之间的六级主要结果变量。 这六个级别将分配从 1（最有利类别）到 6（最不利类别）的分数，并且将在四个随机分组中的每一个中比较 CSA 和 MMF/Pulse 类固醇组之间的平均反应分数由基线估计的 GFR 和种族定义的阶层。 分析将通过意向治疗进行。 将在 5% 的显着性水平下进行双侧检验。

学习力。 根据对照组的缓解率（主要结果分类为 1、2 或 3 级），500 名随机患者的样本量足以获得 80% 的功效来检测缓解率的绝对增加 10.8 MMF/脉冲类固醇和 CSA 组之间的百分比和 11.5%。