Klinische Studie zu fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS-CT)

Hintergrund/Begründung. Primäres FSGS ist eine der Hauptursachen für Nierenerkrankungen im Endstadium bei Kindern und Erwachsenen, mit vollständigem Verlust der Nierenfunktion bei 50 % der Patienten über 10 Jahre. Evidenzbasierte Behandlungsleitlinien für FSGS wurden aufgrund des Mangels an kontrollierten Studien und der geringen Anzahl von Patienten, die in den meisten Berichten enthalten sind, nicht entwickelt. In den letzten zehn Jahren wurde in einer Reihe von Studien über die therapeutische Wirksamkeit der Behandlung mit Cyclosporin-A (CSA) bei Patienten mit nephrotischem Syndrom, einschließlich Patienten mit steroidresistentem FSGS, berichtet. Es wurden zwei kontrollierte Studien zur Behandlung mit CSA bei steroidresistentem FSGS durchgeführt, eine bei Kindern und eine bei erwachsenen Patienten. Folglich ist CSA das einzige Medikament, dessen Wirksamkeit in einer kontrollierten Studie sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit steroidresistentem FSGS nachgewiesen wurde. Die Erfahrung mit Mycophenolatmofetil (MMF) bei der Behandlung von Patienten mit steroidresistentem FSGS beschränkt sich auf unkontrollierte Studien an erwachsenen Patienten und Kindern.

Patientenpopulation. Die Patientenpopulation besteht aus Kindern und Erwachsenen im Alter zwischen 2 und 40 Jahren mit steroidresistentem FSGS.

Studiendesign. Das experimentelle Design ist eine multizentrische, prospektive, kontrollierte, offene, randomisierte Studie, die zwei Behandlungsschemata vergleicht, CSA vs. MMF/Pulse-Steroide. Die Behandlungsschemata in beiden Armen umfassen auch eine Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEI) und jeden zweiten Tag niedrig dosiertes Prednison. Die CSA- und MMF/Pulse-Steroid-Behandlungsschemata werden in den ersten 26 Wochen nach der Randomisierung durchgeführt und bis zu 52 Wochen fortgesetzt, wenn ein Ansprechen bei Proteinurie auftritt. Die ACE-Hemmer-Komponente wird für weitere 26 Wochen nach Absetzen der Anfangstherapien fortgesetzt.

Logistische Struktur. Die Teilnehmer werden an über 130 teilnehmenden Standorten in Nordamerika rekrutiert, die einem von fünf Core Coordinating Centers angeschlossen sind.

Hauptziele. Das primäre Ziel der Studie ist die Feststellung, ob die Behandlung mit MMF/Pulse-Steroiden der Behandlung mit CSA bei der Induktion einer Remission der Proteinurie über 12 Monate überlegen ist. Das sekundäre Hauptziel besteht darin festzustellen, ob die Behandlung mit MMF/Pulse-Steroiden der Behandlung mit CSA bei der Induktion von Remissionen überlegen ist, die mindestens 6 Monate nach dem Absetzen der immunsuppressiven Therapie anhalten, aber unter Beibehaltung der ACEI- oder Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB)-Therapie.

Biorepository-Proben. Die Sammlung von Proben für biologische und DNA-Repositorien dient als nationale Ressource für ergänzende Studien zur Untersuchung der Pathogenese von FSGS.

Dauer der Therapieschemata und Nachsorge. Die Studienbehandlungsdauer für einen randomisierten Patienten hängt wie folgt vom Grad des Ansprechens auf die Behandlung ab: 26 Wochen, wenn bei der 26-wöchigen Visite weder eine partielle noch eine vollständige Remission auftritt; 52 Wochen, wenn nach 26 Wochen eine teilweise oder vollständige Remission vorliegt, aber nicht nach 52 Wochen, und 78 Wochen, wenn sowohl bei den Besuchen in der 26. als auch in der 52. Woche teilweise oder vollständige Remissionen verzeichnet werden. Für alle Patienten wird nach Beendigung der Therapieschemata bis September 2008 eine niedrigintensive Nachsorge zur Langzeitbeurteilung der Nierenfunktion aufrechterhalten.

Einschlusskriterien.

• Alter 2-40 Jahre bei Beginn der Anzeichen oder Symptome von FSGS,
• Alter ≤ 40 Jahre bei Randomisierung,
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Protein/Kreatinin im Urin (Up/c) > 1,0 bei der ersten Morgenleerung,
• Biopsie bestätigte primäre FSGS (einschließlich aller Subtypen),
• Steroidresistenz, die durch das Nichterreichen eines anhaltenden Up/c < 1,0 nach einer mindestens 4-wöchigen Steroidbehandlung mit einer minimalen kumulativen Dosis von 56 mg/kg oder 1.680 mg Prednison festgestellt wurde, und
• Bereitschaft, das klinische Studienprotokoll zu befolgen, einschließlich Medikationen sowie Baseline- und Follow-up-Besuche und -Verfahren.

Ausschlusskriterien.

• Sekundäre FSGS,
• Vorherige Therapie mit Sirolimus, CSA, Tacrolimus, MMF oder Azathioprin (Imuran), - - Behandlung mit Cytoxan, Chlorambucil, Levamisol, Methotrexat oder Stickstofflost in den letzten 30 Tagen,
• Stillzeit, Schwangerschaft oder Verweigerung der Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter,
• Teilnahme an einer anderen therapeutischen Studie gleichzeitig oder 30 Tage vor der Randomisierung,
• Aktive/schwerwiegende Infektion,
• Malignität,
• Blutdruck > 140/95 oder > 95. Perzentil für Alter/Größe,
• Verwendung von 4 oder mehr blutdrucksenkenden Mitteln zum primären Zweck der Blutdruckkontrolle,
• Vordiagnostizierter Diabetes mellitus Typ I oder II (DM I oder II),
• Klinischer Nachweis einer Zirrhose oder einer chronisch aktiven Lebererkrankung,
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 2000/mm3 oder Hämatokrit (HCT) < 28 %,
• Vorgeschichte einer signifikanten Magen-Darm-Erkrankung,
• Organtransplantation,
• Adipositas (basierend auf dem geschätzten Trockengewicht bei Krankheitsbeginn vor Steroidtherapie) definiert als Body-Mass-Index (BMI) > 97. Perzentil für die Altersgruppe 2-20 Jahre und BMI > 40 kg/m2 für die Altersgruppe ≥ 21 Jahre,
• Allergie gegen Studienmedikamente und 17) Unfähigkeit zur Zustimmung/Zustimmung.

Therapeutische Therapien.

CSA-Arm:

CSA: Die anfängliche Zieldosis für CSA beträgt 5 – 6 mg/kg pro Tag, aufgeteilt auf zwei Tagesdosen. Die Dosierung wird anschließend angepasst, um eine CSA-Talblutkonzentration von 100 – 250 ng/ml über 12 Stunden aufrechtzuerhalten. CSA wird für 12 Monate nach der Randomisierung aufrechterhalten.

MMF/Puls-Steroid-Arm:

MMF: Die Zieldosis für MMF beträgt 25–36 mg/kg pro Tag mit einer Höchstdosis von 2 g/Tag, aufgeteilt auf zwei Tagesdosen, die nach der Randomisierung 12 Monate lang beibehalten wird.

Dexamethason: Die Zieldosis für Dexamethason beträgt 0,9 mg/kg pro Dosis, mit einer Höchstdosis von 40 mg, verabreicht als Einzeldosis an zwei aufeinanderfolgenden Tagen zu Beginn der Wochen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 und 50 für insgesamt 46 Dosen.

Beide Behandlungsarme:

ACEI: Eine maximal verträgliche Dosis des Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers Lisinopril wird in drei Schritten in zweiwöchigen Abständen versucht. Die angestrebte Erhaltungsdosis liegt je nach Gewicht des Patienten zwischen 0,4 mg/kg und 0,6 mg/kg. Patienten, die eine Behandlung mit ACEI nicht vertragen oder die zuvor ACEI nicht vertragen haben, erhalten den Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) Losartan. Die Dauer der ACEI- oder ARB-Therapie beträgt 18 Monate.

Prednison: Die Zieldosis für Prednison beträgt 0,3 mg/kg pro Dosis bis zu einer Höchstdosis von 15 mg, verabreicht als Einzeldosis jeden zweiten Tag für die ersten 6 Monate des 12-monatigen Behandlungszeitraums nach der Randomisierung.

Dosisanpassungen für Toxizität:

Bekannte Toxizitäten im Zusammenhang mit jedem der Therapeutika sind im Protokoll beschrieben. Nach bestätigten Toxizitäten wird ein abgestuftes Dosisreduktionsprotokoll wie folgt implementiert:

• Schritt 1: Dosis auf 2/3 der vollen Zieldosis reduzieren;
• Schritt 2: Wenn die Toxizität nach Schritt 1 anhält, reduzieren Sie die Dosis auf 1/3 der vollen Zieldosis;
• Schritt 3: Wenn die Toxizität nach Schritt 2 anhält, setzen Sie die Medikation ab. In bestimmten Fällen sieht das Protokoll vor, dass versucht werden sollte, die Dosisreduktionen (in umgekehrter Reihenfolge in umgekehrter Reihenfolge) nach dem Abklingen der Toxizitäten rückgängig zu machen.

Studienbesuche und Messungen. Hauptbesuche zur Beurteilung der Studienergebnisse: Die Hauptbesuche zur Beurteilung der Studienergebnisse werden zu Studienbeginn und in den Wochen 26, 52 und 78 der Nachsorge durchgeführt. Diese Besuche beinhalten jeweils 2 Up/c am ersten Morgen, ein vollständiges Panel von biochemischen Serum- und Urinmessungen, ein vollständiges Blutbild, eine Bewertung der Lebensqualität (SF-36 bei Erwachsenen; PedsQL bei Kindern), eine vollständige körperliche Untersuchung, Aufzeichnung von Medikamente und Nebenwirkungen sowie zusätzliche Urin-, Serum- und Plasmaproben zur Aufbewahrung in einem Endlager. Vollblut für die DNA-Extraktion wird zu Beginn der Therapie entnommen und in einem Aufbewahrungsort für die Zustimmung der Patienten aufbewahrt.

Andere Besuche: Zusätzlich zu den Hauptbesuchen zur Ergebnisbewertung zu Studienbeginn und in den Wochen 26, 52 und 78 erste Morgenurinproben zur Bestimmung von Up/c, grundlegender Blutchemie (BUN, Kreatinin, Serumelektrolyte und Glukose) und Hämatologie in der Der MMF/Pulse-Steroide-Arm wird ebenfalls unmittelbar nach der Randomisierung und in den Nachbeobachtungswochen 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 und 65 erhalten. CSA-Talspiegel, Nüchternlipide, Serumalbumin und andere Blutchemien werden bei bestimmten Teilmengen dieser Besuche erhalten.

Überwachung von unerwünschten Ereignissen. Unerwünschte Ereignisse, einschließlich aller Krankenhausaufenthalte, und alle Änderungen der Dosierungen der Studienmedikation werden während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums aufgezeichnet.

Definition von partiellen und vollständigen Remissionen. Bei jeder Protokollbeurteilung der Proteinurie wird eine partielle Remission als 50 % oder mehr Abnahme des Up/c-Werts am ersten Morgen vom Mittelwert von zwei Ausgangsmessungen auf einen Wert zwischen 0,2 und 1,0 definiert. Eine vollständige Remission ist definiert als ein Rückgang von Up/c auf ein Niveau von nicht mehr als 0,2.

Primäres Ergebnis. Das primäre Ergebnis ist eine 6-stufige ordinale Klassifikation basierend auf dem Erreichen einer Remission während der ersten 52 Wochen nach der Randomisierung. Das ungünstigste Ergebnis, bezeichnet als Stufe 6, wird zugewiesen, wenn zwischen Woche 2 bis einschließlich 26 keine teilweise oder vollständige Remission erreicht wird. Stufe 5 wird zugewiesen, wenn der Teilnehmer zwischen Woche 2 und 20 mindestens eine teilweise oder vollständige Remission erreicht, aber in Woche 26 weder eine teilweise noch vollständige Remission erreicht. Gemäß dieser Definition wird das primäre Ergebnis nach 26 Wochen nicht durch das Up/c beeinflusst, wenn nach 26 Wochen keine teilweise oder vollständige Remission erreicht wird, sodass diese Teilnehmer auf alternative Therapien umsteigen können, ohne die primäre Analyse zu beeinträchtigen.

Für Teilnehmer mit teilweiser oder vollständiger Remission in Woche 26 wird je nach Remissionsstatus zwischen Woche 26 und Woche 52 eine Punktzahl zwischen 1 und 4 vergeben. Stufe 4 wird zugewiesen, wenn der Teilnehmer in Woche 52 keine teilweise oder vollständige Remission erreicht oder zwischen Woche 26 und 52 einen anhaltenden Rückfall erleidet. Stufe 3 wird zugewiesen, wenn der Teilnehmer in Woche 52 eine teilweise Remission erreicht. Stufe 2 wird zugewiesen, wenn der Teilnehmer in Woche 52 eine vollständige Remission erreicht, aber nach Woche 26, aber vor Woche 52 mindestens einen Up/c > 0,2 hatte. Stufe 1 wird zugewiesen, wenn der Teilnehmer in Woche 52 eine vollständige Remission erreicht und seit dem Besuch in Woche 26 Up/c < 0,2 hat.

Wichtigstes sekundäres Ergebnis. Das wichtigste sekundäre Ergebnis ist eine 5-stufige ordinale Klassifikation, die das Ausmaß bewertet, in dem Remissionen von Proteinurie während des Zeitraums von Woche 52 bis Woche 78 nach Absetzen der immunsuppressiven Therapie, aber während der ACEI- oder ARB-Behandlung bestehen bleiben

Andere Ergebnisse. Weitere Ergebnisse sind die Veränderung der Lebensqualität, die Anzahl unerwünschter Ereignisse und extrarenaler Komplikationen sowie der Erhalt der Nierenfunktion.

Probengröße. Die angestrebte Stichprobengröße beträgt 500 Patienten.

Primäre Analyse. Die primäre statistische Analyse vergleicht die sechsstufige primäre Ergebnisvariable zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen. Den sechs Stufen werden Bewertungen von 1 (für die günstigste Kategorie) bis 6 (für die am wenigsten günstige Kategorie) zugewiesen, und die mittlere Antwortbewertung wird zwischen den CSA- und MMF/Pulse-Steroidgruppen innerhalb jeder der vier Randomisierungen verglichen Schichten, definiert durch die geschätzte Basislinien-GFR und Rasse. Die Analyse wird von Intent-to-treat durchgeführt. Ein 2-seitiger Test wird auf dem Signifikanzniveau von 5 % durchgeführt.

Macht studieren. Abhängig von der Remissionsrate in der Kontrollgruppe (klassifiziert als Stufe 1, 2 oder 3 für den primären Endpunkt) reicht die Stichprobengröße von 500 randomisierten Patienten aus, um mit 80 % Power einen absoluten Anstieg der Remissionsrate zwischen 10,8 und 10,8 zu erkennen % und 11,5 % zwischen den MMF/Pulse-Steroid- und den CSA-Gruppen.