Focal Segmental Glomerulosclerosis Clinical Trial (FSGS-CT)

Bakgrunn/Begrunnelse. Primær FSGS er en ledende årsak til nyresykdom i sluttstadiet hos både barn og voksne, med fullstendig tap av nyrefunksjon hos 50 % av pasientene over 10 år. Evidensbaserte behandlingsretningslinjer for FSGS er ikke utviklet på grunn av mangelen på kontrollerte studier og det lille antallet pasienter inkludert i de fleste rapporter. I løpet av det siste tiåret har en rekke studier rapportert terapeutisk effekt for behandling med Cyclosporine-A (CSA) hos pasienter med nefrotisk syndrom inkludert pasienter med steroidresistent FSGS. Det har vært to kontrollerte studier med behandling med CSA hos steroidresistente FSGS, en hos barn og en hos voksne pasienter. Følgelig er CSA den eneste medisinen som har blitt dokumentert å være effektiv i en kontrollert studie hos både barn og voksne med steroidresistent FSGS. Erfaringen med mykofenolatmofetil (MMF) i behandling av pasienter med steroidresistent FSGS har vært begrenset til ukontrollerte studier hos voksne pasienter og barn.

Pasientpopulasjon. Pasientpopulasjonen består av barn og voksne mellom 2 og 40 år med steroidresistent FSGS.

Studere design. Det eksperimentelle designet er en multisenter, prospektiv, kontrollert, åpen randomisert studie som sammenligner to behandlingsregimer, CSA vs. MMF/pulssteroider. Behandlingsregimene i begge armer inkluderer også terapi med angiotensinkonverterende enzymhemmer (ACEI) og lavdose prednison vekselvis. CSA- og MMF/Pulse-steroidbehandlingsregimene vil bli implementert i løpet av de første 26 ukene etter randomisering og fortsettes til 52 uker hvis det oppstår respons i proteinuri. ACE-hemmerkomponenten fortsetter i ytterligere 26 uker etter seponering av innledende behandlinger.

Logistikkstruktur. Deltakere rekrutteres på over 130 deltakende steder i Nord-Amerika som er tilknyttet ett av fem kjernekoordineringssentre.

Primære mål. Hovedmålet med studien er å avgjøre om behandling med MMF/pulssteroider er overlegen behandling med CSA når det gjelder å indusere remisjon fra proteinuri over 12 måneder. Det sekundære hovedmålet er å finne ut om behandling med MMF/pulssteroider er overlegen behandling med CSA når det gjelder å indusere remisjoner som vedvarer i minst 6 måneder etter seponering av immunsuppressiv terapi, men samtidig som behandling med ACEI eller angiotensinreseptorblokker (ARB) opprettholdes.

Biorepository-prøver. Innsamling av prøver for biologiske og DNA-depoter vil tjene som en nasjonal ressurs for hjelpestudier som undersøker patogenesen til FSGS.

Varighet av terapeutiske regimer og oppfølging. Studiebehandlingens varighet for en randomisert pasient avhenger av responsnivået på behandlingen som følger: 26 uker hvis verken en delvis eller fullstendig remisjon oppstår ved det 26 uker lange besøket; 52 uker hvis det er en delvis eller fullstendig remisjon ved 26 uker, men ikke ved 52 uker, og 78 uker hvis det er registrert delvis eller fullstendig remisjon ved både 26- og 52-ukers besøk. For alle pasienter opprettholdes lavintensitetsoppfølging for langtidsvurdering av nyrefunksjonen etter avsluttet behandlingsregime frem til september 2008.

Inklusjonskriterier.

• Alder 2-40 år ved utbruddet av tegn eller symptomer på FSGS,
• Alder ≤ 40 år ved randomisering,
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Urinprotein/kreatinin (opp/c) > 1,0 ved første morgen ugyldig,
• Biopsi bekreftet primær FSGS (inkludert alle undertyper),
• Steroidresistens etablert ved manglende oppnåelse av en vedvarende Up/c < 1,0 etter et steroidbehandlingskur på minst 4 uker med en minimum kumulativ dose på 56 mg/kg eller 1680 mg prednison, og
• Vilje til å følge den kliniske utprøvingsprotokollen, inkludert medisiner, og baseline- og oppfølgingsbesøk og prosedyrer.

Eksklusjonskriterier.

• Sekundær FSGS,
• Tidligere behandling med sirolimus, CSA, takrolimus, MMF eller azatioprin (Imuran), - - Behandlet med cytoxan, klorambucil, levamisol, metotreksat eller nitrogensennep i løpet av de siste 30 dagene,
• Amming, graviditet eller avslag på prevensjon hos kvinner i fertil alder,
• Deltakelse i en annen terapeutisk studie samtidig eller 30 dager før randomisering,
• Aktiv/alvorlig infeksjon,
• Malignitet,
• Blodtrykk > 140/95 eller > 95. persentil for alder/høyde,
• Bruk av 4 eller flere antihypertensiva med det primære formålet å kontrollere blodtrykket,
• Tidligere diagnostisert diabetes mellitus type I eller II (DM I eller II),
• Klinisk bevis på skrumplever eller kronisk aktiv leversykdom,
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 2000/mm3 eller hematokrit (HCT) < 28 %,
• Historie med betydelig gastrointestinal lidelse,
• Organtransplantasjon,
• Overvekt (basert på estimert tørrvekt ved sykdomsstart før steroidbehandling) definert som kroppsmasseindeks (BMI) > 97. persentil for alderen 2-20 år, og BMI > 40 kg/m2 for alder ≥21 år,
• Allergi for å studere medisiner, og 17) Manglende evne til å samtykke/samtykke.

Terapeutiske regimer.

CSA-arm:

CSA: Den initiale måldosen for CSA er 5 - 6 mg/kg per dag fordelt på to daglige doser. Doseringen justeres deretter for å opprettholde en 12-timers laveste CSA-blodkonsentrasjon på 100 - 250 ng/ml. CSA opprettholdes i 12 måneder etter randomisering.

MMF/pulssteroidarm:

MMF: Måldosen for MMF er 25-36 mg/kg per dag med en maksimal dose på 2 g/dag fordelt på to daglige doser, opprettholdt i 12 måneder etter randomisering.

Deksametason: Måldosen for deksametason er 0,9 mg/kg per dose, med en maksimal dose på 40 mg, gitt som en enkeltdose to påfølgende dager ved starten av uke 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 og 50 for totalt 46 doser.

Begge behandlingsarmene:

ACEI: En maksimalt tolerert dose av den angiotensinkonverterende enzymhemmeren, lisinopril, vil bli forsøkt i tre trinn med to ukers mellomrom. Målvedlikeholdsdosen varierer fra 0,4 mg/kg til 0,6 mg/kg avhengig av pasientens vekt. Pasienter som ikke er i stand til å tolerere behandling med ACEI eller som tidligere har vært intolerante overfor ACEI vil få angiotensinreseptorblokkeren (ARB) losartan. Varigheten for ACEI- eller ARB-behandlingen er 18 måneder.

Prednison: Måldose for prednison er 0,3 mg/kg per dose til en maksimal dose på 15 mg, administrert som enkeltdose annenhver dag i de første 6 månedene av den 12 måneder lange behandlingsperioden etter randomisering.

Dosejusteringer for toksisitet:

Kjente toksisiteter assosiert med hvert av de terapeutiske midlene er avgrenset i protokollen. En trinnvis dosereduksjonsprotokoll implementeres etter bekreftede toksisiteter som følger:

• Trinn 1: Reduser dosen til 2/3 av full måldose;
• Trinn 2: Hvis toksisiteten vedvarer etter trinn 1, reduser dosen til 1/3 av full måldose;
• Trinn 3: Hvis toksisiteten vedvarer etter trinn 2, avbryt medisinen. I visse tilfeller fastsetter protokollen at forsøk skal gjøres for å reversere dosereduksjonene (ved å følge trinnsekvensen i omvendt rekkefølge) etter remisjon av toksisitet.

Studiebesøk og målinger. Hovedutbyttevurderingsbesøk: Hovedbesøkene for vurdering av studieresultater gjennomføres ved baseline og i uke 26, 52 og 78 med oppfølging. Disse besøkene inkluderer hver 2 første morgen Up/c, et komplett panel med serum- og urinbiokjemimålinger, fullstendig blodtelling, en livskvalitetsvurdering (SF-36 hos voksne; PedsQL hos barn), en fullstendig fysisk undersøkelse, registrering av medisiner og bivirkninger, pluss ekstra urin, serum, plasmaprøver for oppbevaring i et depot. Fullblod for DNA-ekstraksjon vil bli samlet inn ved starten av behandlingen og plassert i et depot for samtykkende pasienter.

Andre besøk: I tillegg til hovedresultatvurderingsbesøkene ved baseline og uke 26, 52 og 78, første morgenurinprøver for bestemmelse av Up/c, grunnleggende blodkjemi (BUN, kreatinin, serumelektrolytter og glukose) og hematologi i MMF/Pulse Steroider-arm oppnås også umiddelbart etter randomisering, og ved oppfølgingsuke 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 og 65. CSA-bunnnivå, fastende lipider, serumalbumin og andre blodkjemier oppnås ved utpekte undergrupper av disse besøkene.

Overvåking av uønskede hendelser. Uønskede hendelser, inkludert alle sykehusinnleggelser, og alle modifikasjoner av dosene av studiemedikamentene blir registrert gjennom oppfølgingsperioden.

Definisjon av delvis og fullstendig remisjon. Ved hver protokollvurdering av proteinuri er en delvis remisjon definert som en nedgang på 50 % eller mer den første morgenen Up/c fra gjennomsnittet av to baseline-målinger til et nivå mellom 0,2 og 1,0. En fullstendig remisjon er definert som en nedgang i Up/c til et nivå som ikke er større enn 0,2.

Primært resultat. Det primære resultatet er en 6-nivå ordinær klassifisering basert på oppnåelse av remisjon i løpet av de første 52 ukene etter randomisering. Det minst gunstige resultatet, utpekt som nivå 6, tildeles dersom ingen delvis eller fullstendig remisjon oppnås mellom uke 2 til og med 26. Nivå 5 tildeles dersom deltakeren oppnår minst én delvis eller fullstendig remisjon mellom uke 2 og 20, men ikke oppnår verken delvis eller fullstendig remisjon ved uke 26. Etter denne definisjonen påvirkes ikke det primære resultatet av Up/c etter 26 uker hvis en delvis eller fullstendig remisjon ikke oppnås ved 26 uker, noe som lar disse deltakerne bytte til alternative behandlinger uten å påvirke den primære analysen.

For deltakere med delvis eller fullstendig remisjon i uke 26, tildeles en poengsum mellom 1 og 4 avhengig av remisjonsstatus mellom uke 26 og uke 52. Nivå 4 tildeles dersom deltakeren ikke klarer å oppnå enten delvis eller fullstendig remisjon ved uke 52 eller har et vedvarende tilbakefall mellom uke 26 og 52. Nivå 3 tildeles dersom deltakeren oppnår en delvis remisjon i uke 52. Nivå 2 tildeles dersom deltakeren oppnår fullstendig remisjon ved uke 52, men har hatt minst én Up/c > 0,2 etter uke 26 men før uke 52. Nivå 1 tildeles dersom deltakeren oppnår fullstendig remisjon ved uke 52 og har hatt Up/c < 0,2 siden besøket uke 26.

Sekundært hovedutfall. Det viktigste sekundære resultatet er en 5-nivå ordinær klassifisering som evaluerer i hvilken grad remisjoner fra proteinuri vedvarer i perioden fra uke 52 til uke 78 etter at immunsuppressiv terapi er seponert, men mens de fortsatt er på ACEI- eller ARB-behandling

Andre utfall. Andre utfall inkluderer endring i livskvalitet, antall uønskede hendelser og ekstrarenale komplikasjoner, og bevaring av nyrefunksjonen.

Prøvestørrelse. Målprøvestørrelsen er 500 pasienter.

Primæranalyse. Den primære statistiske analysen vil sammenligne den seks-nivå primære utfallsvariabelen mellom de randomiserte behandlingsgruppene. De seks nivåene vil bli tildelt skårer fra 1 (for den mest gunstige kategorien) til 6 (for den minst gunstige kategorien), og gjennomsnittlig responsscore vil bli sammenlignet mellom CSA- og MMF/Pulse-steroidgruppene innenfor hver av de fire randomiseringene strata definert av baseline estimert GFR og rase. Analysen vil bli utført med intent-to-treat. En 2-sidig test vil bli utført på 5 % signifikansnivå.

Studiekraft. Avhengig av remisjonsraten i kontrollgruppen (klassifisert som nivå 1, 2 eller 3 for det primære resultatet), er prøvestørrelsen på 500 randomiserte pasienter tilstrekkelig til å oppnå 80 % kraft for å oppdage en absolutt økning i remisjonsraten på mellom 10,8 % og 11,5 % mellom MMF/Pulse Steroid og CSA-gruppene.