국소 분절 사구체 경화증 임상 시험(FSGS-CT)

배경/근거. 원발성 FSGS는 어린이와 성인 모두에서 말기 신장 질환의 주요 원인이며, 10년 동안 환자의 50%에서 신장 기능이 완전히 상실됩니다. FSGS에 대한 증거 기반 치료 지침은 통제된 연구가 부족하고 대부분의 보고서에 포함된 환자 수가 적기 때문에 개발되지 않았습니다. 지난 10년 동안 많은 연구에서 스테로이드 내성 FSGS 환자를 포함한 신증후군 환자에서 사이클로스포린-A(CSA) 치료에 대한 치료 효능이 보고되었습니다. 스테로이드 내성 FSGS에서 CSA를 사용한 치료에 대한 2건의 대조 시험이 있었는데, 하나는 소아 환자이고 다른 하나는 성인 환자입니다. 결과적으로, CSA는 스테로이드 내성 FSGS를 가진 어린이 및 성인 모두에서 대조 시험에서 효능이 있는 것으로 기록된 유일한 약물입니다. 스테로이드 내성 FSGS 환자의 치료에서 미코페놀레이트 모페틸(MMF)의 경험은 성인 환자 및 어린이에 대한 통제되지 않은 시험으로 제한되었습니다.

환자 인구. 환자 모집단은 스테로이드 내성 FSGS가 있는 2세에서 40세 사이의 어린이와 성인으로 구성됩니다.

연구 설계. 실험 설계는 CSA와 MMF/Pulse Steroids의 2가지 치료 요법을 비교하는 다기관, 전향적, 통제된 공개 라벨 무작위 시험입니다. 두 팔의 치료 요법에는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 요법과 격일 저용량 프레드니손도 포함됩니다. CSA 및 MMF/Pulse 스테로이드 치료 요법은 무작위 배정 후 처음 26주 동안 시행되고 단백뇨 반응이 발생하는 경우 52주까지 계속됩니다. ACE 억제제 성분은 초기 치료 중단 후 추가로 26주 동안 지속됩니다.

물류 구조. 참가자는 5개의 핵심 조정 센터 중 하나와 제휴된 북미 지역의 130개 이상의 참여 사이트에서 모집됩니다.

주요 목표. 시험의 주요 목적은 MMF/Pulse 스테로이드 치료가 CSA 치료보다 12개월 동안 단백뇨 완화를 유도하는 데 우월한지 확인하는 것입니다. 주요 2차 목표는 ACEI 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 요법을 유지하면서 면역억제 요법을 중단한 후 최소 6개월 동안 지속되는 완화를 유도하는 데 있어 MMF/펄스 스테로이드 치료가 CSA 치료보다 우월한지 확인하는 것입니다.

생물 저장소 표본. 생물학적 및 DNA 저장소를 위한 표본 수집은 FSGS의 병인을 조사하는 보조 연구를 위한 국가적 자원이 될 것입니다.

치료 요법 및 후속 조치 기간. 무작위 환자에 대한 연구 치료 기간은 다음과 같이 치료에 대한 반응 수준에 따라 다릅니다: 26주 방문에서 부분 또는 완전 관해가 발생하지 않는 경우 26주; 26주에 부분 또는 완전 관해가 있지만 52주에는 그렇지 않은 경우 52주, 26주 및 52주 방문 모두에서 부분 또는 완전 관해가 기록된 경우 78주. 모든 환자의 경우 신기능의 장기 평가를 위한 저강도 추적이 치료 요법 종료 후 2008년 9월까지 유지됩니다.

포함 기준.

• FSGS의 징후 또는 증상의 개시 시점에 2-40세 연령,
• 무작위 배정 시 연령 ≤ 40세,
• 예상 사구체 여과율(GFR) ≥ 40ml/min/1.73 m2,
• 요단백/크레아티닌(Up/c) > 첫 배뇨 시 1.0,
• 생검으로 확인된 1차 FSGS(모든 아형 포함),
• 56mg/kg 또는 1,680mg의 프레드니손의 최소 누적 용량으로 최소 4주의 스테로이드 치료 과정 후 지속적인 Up/c < 1.0을 달성하지 못하여 스테로이드 내성이 확립되었으며,
• 약물, 기본 및 후속 방문 및 절차를 포함한 임상 시험 프로토콜을 따르려는 의지.

제외 기준.

• 보조 FSGS,
• 이전에 sirolimus, CSA, tacrolimus, MMF 또는 azathioprin(Imuran)으로 치료한 경우 - - 지난 30일 이내에 cytoxan, chlorambucil, levamisole, methotrexate 또는 nitrogen mustard로 치료한 경우,
• 가임 여성의 수유, 임신 또는 피임 거부,
• 무작위배정 30일 전 또는 동시 다른 치료적 시험에 참여,
• 활동성/심각한 감염,
• 강한 악의,
• 혈압 > 140/95 또는 > 연령/신장의 95번째 백분위수,
• 혈압 조절을 주된 목적으로 4가지 이상의 항고혈압제 사용,
• 이전에 진단받은 당뇨병 유형 I 또는 II(DM I 또는 II),
• 간경화 또는 만성 활동성 간질환의 임상적 증거,
• 절대호중구수(ANC) < 2000/mm3 또는 헤마토크리트(HCT) < 28%,
• 중대한 위장 장애의 병력,
• 장기 이식,
• 2-20세의 경우 체질량 지수(BMI) > 97백분위수, 21세 이상의 경우 BMI > 40kg/m2로 정의되는 비만(스테로이드 요법 전 질병 발병 시 예상 건조 체중 기준),
• 연구 약물에 대한 알레르기, 및 17) 동의/동의 불능.

치료 요법.

CSA 암:

CSA: CSA의 초기 목표 투여량은 1일 5 - 6 mg/kg이며 2일 투여량으로 나뉩니다. 이어서 12시간 최저 CSA 혈중 농도를 100 - 250 ng/ml로 유지하도록 용량을 조정합니다. CSA는 무작위 배정 후 12개월 동안 유지됩니다.

MMF/펄스 스테로이드 팔:

MMF: MMF의 목표 용량은 일일 25~36mg/kg이며, 최대 용량은 2g/일이며 무작위 배정 후 12개월 동안 유지됩니다.

덱사메타손: 덱사메타손의 목표 용량은 용량당 0.9mg/kg이며, 최대 용량은 40mg이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7주 시작 시 연속 2일 동안 단일 용량으로 투여됩니다. , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 및 50 총 46회 용량.

양 치료 아암:

ACEI: 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제인 ​​리시노프릴을 2주 간격으로 3단계로 시도합니다. 목표 유지 용량은 환자의 체중에 따라 0.4mg/kg에서 0.6mg/kg 범위입니다. ACEI 치료를 견딜 수 없거나 이전에 ACEI를 견딜 수 없었던 환자는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 로사르탄을 투여받게 됩니다. ACEI 또는 ARB 요법의 기간은 18개월입니다.

프레드니손: 프레드니손의 목표 용량은 용량당 0.3mg/kg에서 최대 용량 15mg까지 무작위 배정 후 12개월 치료 기간의 처음 6개월 동안 격일로 단일 용량으로 투여합니다.

독성에 대한 용량 조정:

각 치료제와 관련된 알려진 독성은 프로토콜에 설명되어 있습니다. 단계별 용량 감소 프로토콜은 다음과 같이 확인된 독성에 따라 구현됩니다.

• 1단계: 용량을 전체 목표 용량의 2/3로 줄입니다.
• 2단계: 1단계 후에도 독성이 지속되면 전체 목표 용량의 1/3로 용량을 줄입니다.
• 3단계: 2단계 후에도 독성이 지속되면 약물을 중단하십시오. 특정 경우에 프로토콜은 독성 완화 후 복용량 감소를 역순으로 시도해야 한다고 규정합니다(역순으로 계단식 순서를 따름).

연구 방문 및 측정. 주요 결과 평가 방문: 연구 결과 평가를 위한 주요 방문은 기준선과 후속 조치 26주, 52주 및 78주차에 수행됩니다. 이러한 방문에는 각각 첫 아침 Up/c 2회, 혈청 및 소변 생화학 측정의 전체 패널, 전체 혈구 수, 삶의 질 평가(성인의 경우 SF-36, 어린이의 경우 PedsQL), 전체 신체 검사, 약물 및 부작용, 저장소에 보관할 추가 소변, 혈청, 혈장 표본. DNA 추출을 위한 전혈은 치료 시작 시 수집되어 동의한 환자를 위한 보관소에 보관됩니다.

기타 방문: 기준선 및 26주, 52주 및 78주차의 주요 결과 평가 방문 외에도 Up/c, 기본 혈액 화학(BUN, 크레아티닌, 혈청 전해질 및 포도당) 결정을 위한 첫 번째 아침 소변 샘플 및 MMF/Pulse Steroids arm은 또한 무작위화 직후와 추적 관찰 2주, 4주, 6주, 8주, 14주, 20주, 32주, 38주, 44주 및 65주차에 얻습니다. CSA 최저 수준, 공복 지질, 혈청 알부민 및 기타 혈액 화학은 이러한 방문의 지정된 하위 집합에서 얻습니다.

부작용 모니터링. 모든 입원을 포함하는 부작용 및 연구 약물의 투여량에 대한 모든 수정은 추적 관찰 기간 동안 기록됩니다.

부분 및 완전 관해의 정의. 단백뇨의 각 프로토콜 평가에서 부분 관해는 첫 번째 아침 Up/c에서 두 기준 측정의 평균에서 0.2와 1.0 사이의 수준으로 50% 이상 감소하는 것으로 정의됩니다. 완전한 관해는 Up/c가 0.2 이하 수준으로 감소하는 것으로 정의됩니다.

기본 결과. 1차 결과는 무작위 배정 후 처음 52주 동안의 관해 달성을 기반으로 한 6단계 서수 분류입니다. 2주에서 26주 사이에 부분 또는 완전 관해가 달성되지 않은 경우 6단계로 지정된 가장 좋지 않은 결과가 지정됩니다. 참가자가 2주에서 20주 사이에 적어도 한 번 부분 또는 완전 관해를 달성했지만 26주에 부분 또는 완전 관해를 달성하지 못한 경우 수준 5가 지정됩니다. 이 정의에 따르면, 26주에 부분 또는 완전 관해가 달성되지 않는 경우 26주 후 Up/c의 주요 결과는 영향을 받지 않으므로 참가자가 1차 분석에 영향을 미치지 않고 대체 요법으로 전환할 수 있습니다.

26주에 부분 또는 완전 관해를 보인 참가자의 경우, 26주에서 52주 사이의 관해 상태에 따라 1에서 4 사이의 점수가 할당됩니다. 참가자가 52주차에 부분 또는 완전 관해를 달성하지 못하거나 26주에서 52주 사이에 지속적인 재발이 있는 경우 수준 4가 지정됩니다. 참가자가 52주차에 부분 관해를 달성하면 수준 3이 지정됩니다. 참가자가 52주차에 완전 관해를 달성했지만 26주차 이후 52주차 이전에 Up/c > 0.2가 하나 이상 있는 경우 수준 2가 지정됩니다. 참가자가 52주차에 완전한 관해를 달성하고 26주차 방문 이후 Up/c < 0.2인 경우 수준 1이 지정됩니다.

주요 이차 결과. 주요 2차 결과는 면역억제 요법을 중단한 후 ACEI 또는 ARB 치료를 유지하면서 52주에서 78주까지의 기간 동안 단백뇨로 인한 완화가 지속되는 정도를 평가하는 5단계 순서 분류입니다.

기타 결과. 다른 결과로는 삶의 질의 변화, 부작용 및 신장 외 합병증의 수, 신장 기능의 보존 등이 있습니다.

표본의 크기. 대상 샘플 크기는 500명의 환자입니다.

1차 분석. 1차 통계 분석은 무작위 치료 그룹 간의 6단계 1차 결과 변수를 비교합니다. 6개 수준은 1(가장 좋은 범주)에서 6(가장 덜 좋은 범주) 범위의 점수가 할당되고 평균 응답 점수는 4개의 무작위화 각각 내에서 CSA와 MMF/Pulse 스테로이드 그룹 간에 비교됩니다. 기준선 추정 GFR 및 인종에 의해 정의된 계층. 분석은 치료 의도(intent-to-treat)에 의해 수행될 것이다. 5% 유의수준에서 양측 검정을 실시한다.

공부의 힘. 대조군의 관해율(일차 결과에 대해 수준 1, 2 또는 3으로 분류됨)에 따라, 500명의 무작위 환자의 표본 크기는 10.8 사이의 관해율의 절대 증가를 탐지하기 위한 80% 검정력을 얻기에 충분합니다. MMF/Pulse Steroid와 CSA 그룹 사이의 % 및 11.5%.