Focal Segmental Glomerulosclerosis Clinical Trial (FSGS-CT)

Tausta/perustelut. Primaarinen FSGS on johtava loppuvaiheen munuaissairauden aiheuttaja sekä lapsilla että aikuisilla, ja munuaistoiminnan täydellinen menetys 50 %:lla yli 10-vuotiaista potilaista. Todisteisiin perustuvia hoitoohjeita FSGS:lle ei ole kehitetty, koska kontrolloituja tutkimuksia ei ole ja useimpiin raportteihin sisältyy pieni määrä potilaita. Viime vuosikymmenen aikana useat tutkimukset ovat raportoineet terapeuttisesta tehosta syklosporiini-A:lla (CSA) hoidettaessa potilaita, joilla on nefroottinen oireyhtymä, mukaan lukien potilaat, joilla on steroidiresistentti FSGS. Steroidiresistenttien FSGS:n hoidosta CSA:lla on tehty kaksi kontrolloitua tutkimusta, yksi lapsilla ja yksi aikuispotilailla. Näin ollen CSA on ainoa lääke, jonka on dokumentoitu olevan tehokas kontrolloidussa tutkimuksessa sekä lapsilla että aikuisilla, joilla on steroidiresistentti FSGS. Kokemus mykofenolaattimofetiilin (MMF) käytöstä steroidiresistenttien FSGS-potilaiden hoidossa on rajoittunut kontrolloimattomiin tutkimuksiin aikuispotilailla ja lapsilla.

Potilaspopulaatio. Potilaspopulaatio koostuu 2–40-vuotiaista lapsista ja aikuisista, joilla on steroidiresistentti FSGS.

Opintojen suunnittelu. Kokeellinen suunnittelu on monikeskus, prospektiivinen, kontrolloitu, avoin satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan kahta hoito-ohjelmaa, CSA vs. MMF/Pulse Steroids. Hoito-ohjelmat molemmissa käsissä sisältävät myös angiotensiinikonvertaasin estäjähoidon (ACEI) ja vaihtoehtoisena päivänä pienen annoksen prednisonia. CSA- ja MMF/Pulssi-steroidihoito-ohjelmat toteutetaan ensimmäisten 26 viikon aikana satunnaistamisen jälkeen, ja niitä jatketaan 52 viikkoon, jos proteinuriassa ilmenee vaste. ACE-estäjäkomponentti jatkuu vielä 26 viikon ajan alkuhoidon lopettamisen jälkeen.

Logistinen rakenne. Osallistujia rekrytoidaan yli 130 osallistuvaan paikkaan Pohjois-Amerikassa, jotka ovat sidoksissa yhteen viidestä ydinkoordinointikeskuksesta.

Ensisijaiset tavoitteet. Kokeen ensisijaisena tavoitteena on määrittää, onko hoito MMF/Pulssi-steroideilla parempi kuin CSA-hoito 12 kuukauden aikana jatkuneen proteinurian remissiossa. Toissijaisena päätavoitteena on määrittää, onko MMF-/pulssisteroidihoito parempi kuin CSA-hoito remissioiden aikaansaamisessa, jotka jatkuvat vähintään 6 kuukautta immunosuppressiivisen hoidon lopettamisen jälkeen, mutta samalla kun ACEI- tai angiotensiinireseptorin salpaajahoito (ARB) säilytetään.

Biovaraston näytteet. Näytteiden kerääminen biologisiin ja DNA-varastoihin toimii valtakunnallisena resurssina FSGS:n patogeneesiä selvittäville oheistutkimuksille.

Terapeuttisten hoito-ohjelmien ja seurannan kesto. Satunnaistetun potilaan tutkimushoidon kesto riippuu hoitovasteen tasosta seuraavasti: 26 viikkoa, jos osittaista tai täydellistä remissiota ei tapahdu 26 viikon käynnillä; 52 viikkoa, jos on osittainen tai täydellinen remissio 26 viikon kohdalla, mutta ei 52 viikon kohdalla, ja 78 viikkoa, jos osittaiset tai täydelliset remissiot rekisteröidään sekä 26 että 52 viikon käynnillä. Kaikille potilaille alhainen intensiteetin seuranta munuaisten toiminnan pitkäaikaista arviointia varten jatkuu hoito-ohjelmien lopettamisen jälkeen syyskuuhun 2008 saakka.

Sisällyttämiskriteerit.

• Ikä 2-40 vuotta FSGS:n merkkien tai oireiden alkaessa,
• Ikä ≤ 40 vuotta satunnaistuksessa,
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Virtsan proteiini/kreatiniini (Up/c) > 1,0 ensimmäisellä am tyhjällä,
• Biopsialla vahvistettu primaarinen FSGS (mukaan lukien kaikki alatyypit),
• Steroidiresistenssi, joka johtuu siitä, ettei jatkuvaa Up/c-arvoa < 1,0 ole saavutettu vähintään 4 viikon steroidihoitojakson jälkeen, kun kumulatiivinen vähimmäisannos on 56 mg/kg tai 1 680 mg prednisonia, ja
• Halukkuus noudattaa kliinisen tutkimuksen protokollaa, mukaan lukien lääkkeet, sekä perus- ja seurantakäyntejä ja -toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit.

• Toissijainen FSGS,
• Aikaisempi hoito sirolimuusilla, CSA:lla, takrolimuusilla, MMF:llä tai atsatiopriinilla (imuran), - - hoidettu sytoksaanilla, klorambusiililla, levamisolilla, metotreksaatilla tai typpisinappilla viimeisten 30 päivän aikana,
• Imetys, raskaus tai ehkäisystä kieltäytyminen hedelmällisessä iässä olevilla naisilla,
• Osallistuminen toiseen terapeuttiseen tutkimukseen samanaikaisesti tai 30 päivää ennen satunnaistamista,
• Aktiivinen/vakava infektio,
• Pahanlaatuisuus,
• Verenpaine > 140/95 tai > 95 prosenttipiste iän/pituuden mukaan,
• 4 tai useamman verenpainelääkkeen käyttö ensisijaisesti verenpaineen hallintaan,
• Aiemmin diagnosoitu tyypin I tai II diabetes mellitus (DM I tai II),
• Kliiniset todisteet maksakirroosista tai kroonisesta aktiivisesta maksasairaudesta,
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 2000/mm3 tai hematokriitti (HCT) < 28 %
• Aiempi merkittävä ruoansulatuskanavan häiriö,
• elinsiirto,
• Liikalihavuus (perustuu arvioituun kuivapainoon sairauden alkaessa ennen steroidihoitoa), joka määritellään painoindeksinä (BMI) > 97. persentiili 2–20-vuotiaille ja BMI > 40 kg/m2 yli 21-vuotiaille,
• Allergia tutkimuslääkkeille ja 17) kyvyttömyys antaa suostumusta.

Terapeuttiset hoito-ohjelmat.

CSA-varsi:

CSA: CSA:n alkuperäinen tavoiteannos on 5–6 mg/kg päivässä jaettuna kahteen päivittäiseen annokseen. Tämän jälkeen annosta säädetään siten, että CSA:n alhaisin pitoisuus veressä pysyy 12 tunnin aikana 100-250 ng/ml. CSA:ta ylläpidetään 12 kuukauden ajan satunnaistamisen jälkeen.

MMF/pulssisteroidivarsi:

MMF: MMF:n tavoiteannos on 25–36 mg/kg päivässä, maksimiannos 2 g/vrk jaettuna kahteen päivittäiseen annokseen, jota ylläpidetään 12 kuukauden ajan satunnaistamisen jälkeen.

Deksametasoni: Deksametasonin tavoiteannos on 0,9 mg/kg annosta kohden, maksimiannos 40 mg, annettuna kerta-annoksena kahtena peräkkäisenä päivänä viikkojen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alussa. , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 ja 50, yhteensä 46 annosta.

Molemmat hoitovarret:

ACEI: Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän, lisinopriilin, suurin siedetty annos yritetään antaa kolmessa vaiheessa kahden viikon välein. Tavoiteylläpitoannos vaihtelee välillä 0,4–0,6 mg/kg potilaan painosta riippuen. Potilaat, jotka eivät siedä ACEI-hoitoa tai ovat aiemmin olleet ACEI-intoleransseja, saavat angiotensiinireseptorin salpaajaa (ARB) losartaania. ACEI- tai ARB-hoidon kesto on 18 kuukautta.

Prednisoni: Prednisonin tavoiteannos on 0,3 mg/kg annosta kohti enintään 15 mg:n annokseen, joka annetaan kerta-annoksena joka toinen päivä satunnaistamisen jälkeisen 12 kuukauden hoitojakson ensimmäisen 6 kuukauden ajan.

Annoksen säätäminen toksisuuden vuoksi:

Jokaiseen terapeuttiseen aineeseen liittyvät tunnetut toksisuudet on kuvattu protokollassa. Vaiheittainen annoksen vähentämisprotokolla toteutetaan vahvistettujen toksisuuksien jälkeen seuraavasti:

• Vaihe 1: Pienennä annostusta 2/3:aan täydestä tavoiteannoksesta;
• Vaihe 2: Jos myrkyllisyys jatkuu vaiheen 1 jälkeen, vähennä annosta 1/3:een täydestä tavoiteannoksesta;
• Vaihe 3: Jos myrkyllisyys jatkuu vaiheen 2 jälkeen, lopeta lääkitys. Tietyissä tapauksissa pöytäkirjassa määrätään, että annoksen pienennykset on yritettävä peruuttaa (noudattamalla vaiheittaista järjestystä käänteisessä järjestyksessä) myrkyllisyyksien lieventymisen jälkeen.

Opintokäynnit ja mittaukset. Päätulosten arviointikäynnit: Tärkeimmät tutkimustulosten arviointikäynnit tehdään lähtötilanteessa ja seurantaviikoilla 26, 52 ja 78. Näihin käyntiin kuuluu 2 ensimmäisen aamun käyntiä, täydellinen paneeli seerumin ja virtsan biokemiallisia mittauksia, täydellinen verenkuva, elämänlaadun arviointi (SF-36 aikuisilla; PedsQL lapsilla), täydellinen fyysinen tarkastus, tallentaminen lääkkeet ja sivuvaikutukset sekä ylimääräiset virtsa-, seerumi- ja plasmanäytteet varastointiin. Kokoveri DNA:n erottamista varten kerätään hoidon alkaessa ja sijoitetaan suostumuksensa antavien potilaiden varastoon.

Muut käynnit: Päätulosten arviointikäyntien lisäksi lähtötilanteessa ja viikoilla 26, 52 ja 78 ensimmäiset aamuvirtsanäytteet Up/c:n, perusveren kemian (BUN, kreatiniini, seerumin elektrolyytit ja glukoosi) ja hematologian määrittämiseksi Rahamarkkinarahasto/pulssisteroidiryhmä saadaan myös välittömästi satunnaistamisen jälkeen ja seurantaviikoilla 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 ja 65. CSA:n pohjataso, paastolipidit, seerumin albumiini ja muut veren kemiat saadaan näiden käyntien määrätyissä osaryhmissä.

Haitallisten tapahtumien seuranta. Haittatapahtumat, mukaan lukien kaikki sairaalahoidot ja kaikki tutkimuslääkkeiden annosten muutokset, kirjataan koko seurantajakson ajan.

Osittaisten ja täydellisten remissioiden määritelmä. Jokaisessa proteinurian protokolla-arvioinnissa osittainen remissio määritellään 50 %:n tai suuremmiksi laskuksi ensimmäisen aamun Up/c kahden perusmittauksen keskiarvosta tasolle 0,2-1,0. Täydellinen remissio määritellään Up/c:n laskuksi tasolle, joka ei ole suurempi kuin 0,2.

Ensisijainen tulos. Ensisijainen tulos on 6-tasoinen järjestysluokitus, joka perustuu remission saavuttamiseen ensimmäisten 52 viikon aikana satunnaistamisen jälkeen. Epäsuotuisin tulos, joka on määritelty tasoksi 6, määritetään, jos osittaista tai täydellistä remissiota ei saavuteta viikkojen 2–26 välillä. Taso 5 määritetään, jos osallistuja saavuttaa vähintään yhden osittaisen tai täydellisen remission viikkojen 2 ja 20 välillä, mutta ei saavuta osittaista tai täydellistä remissiota viikolla 26. Tämän määritelmän mukaan Up/c ei vaikuta ensisijaiseen tulokseen 26 viikon kuluttua, jos osittaista tai täydellistä remissiota ei saavuteta 26 viikon kohdalla, jolloin osallistujat voivat siirtyä vaihtoehtoisiin hoitoihin vaikuttamatta ensisijaiseen analyysiin.

Osallistujille, joilla on osittainen tai täydellinen remissio viikolla 26, annetaan pisteet 1–4 riippuen remissiotilasta viikon 26 ja 52 välillä. Taso 4 määritetään, jos osallistuja ei saavuta joko osittaista tai täydellistä remissiota viikolla 52 tai hänellä on jatkuva uusiutuminen viikkojen 26 ja 52 välillä. Taso 3 määritetään, jos osallistuja saavuttaa osittaisen remission viikolla 52. Taso 2 määritetään, jos osallistuja saavuttaa täydellisen remission viikolla 52, mutta hänellä on ollut vähintään yksi Up/c > 0,2 viikon 26 jälkeen mutta ennen viikkoa 52. Taso 1 määritetään, jos osallistuja saavuttaa täydellisen remission viikolla 52 ja hänellä on ollut Up/c < 0,2 viikon 26 käynnin jälkeen.

Toissijainen päätulos. Pääasiallinen toissijainen tulos on 5-tasoinen järjestysluokitus, joka arvioi, missä määrin proteinurian remissiot jatkuvat viikon 52 ja 78 välisenä aikana immunosuppressiivisen hoidon lopettamisen jälkeen, mutta ACEI- tai ARB-hoidon aikana.

Muut tulokset. Muita tuloksia ovat elämänlaadun muutos, haittatapahtumien ja munuaisten ulkopuolisten komplikaatioiden määrä sekä munuaisten toiminnan säilyminen.

Otoskoko. Tavoitenäytteen koko on 500 potilasta.

Ensisijainen analyysi. Ensisijainen tilastollinen analyysi vertailee kuuden tason ensisijaista tulosmuuttujaa satunnaistettujen hoitoryhmien välillä. Näille kuudelle tasolle annetaan pisteet, jotka vaihtelevat 1:stä (suotuisin luokka) 6:een (epäsuotuisin luokka), ja keskimääräistä vastepistettä verrataan CSA- ja MMF-/pulssisteroidiryhmien välillä kussakin neljässä satunnaistuksessa. perustason arvioidut GFR:t ja rodut määrittelevät kerrokset. Analyysi suoritetaan intent-to-treat -periaatteella. Kaksipuolinen testi suoritetaan 5 %:n merkitsevyystasolla.

Opiskeluvoimaa. Riippuen kontrolliryhmän remissioasteesta (luokiteltu tasoiksi 1, 2 tai 3 ensisijaisen tuloksen osalta), 500 satunnaistetun potilaan otoskoko riittää 80 %:n tehon saamiseksi havaitsemaan remissioasteen absoluuttisen nousun välillä 10,8 % ja 11,5 % MMF/Pulse Steroid- ja CSA-ryhmien välillä.