Sperimentazione clinica sulla glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS-CT)

Contesto/motivazione. La FSGS primaria è una delle principali cause di malattia renale allo stadio terminale sia nei bambini che negli adulti, con perdita completa della funzione renale nel 50% dei pazienti oltre i 10 anni. Le linee guida terapeutiche basate sull'evidenza per la FSGS non sono state sviluppate a causa della mancanza di studi controllati e dell'esiguo numero di pazienti inclusi nella maggior parte dei report. Nell'ultimo decennio, numerosi studi hanno riportato l'efficacia terapeutica del trattamento con ciclosporina-A (CSA) in pazienti con sindrome nefrosica, compresi i pazienti con FSGS resistente agli steroidi. Sono stati condotti due studi controllati sul trattamento con CSA nella FSGS resistente agli steroidi, uno nei bambini e uno nei pazienti adulti. Di conseguenza, il CSA è l'unico farmaco di cui è stata documentata l'efficacia in uno studio controllato sia nei bambini che negli adulti con FSGS resistente agli steroidi. L'esperienza con il micofenolato mofetile (MMF) nel trattamento di pazienti con FSGS resistente agli steroidi è stata limitata a studi non controllati in pazienti adulti e bambini.

Popolazione dei pazienti. La popolazione di pazienti è costituita da bambini e adulti di età compresa tra 2 e 40 anni con FSGS resistente agli steroidi.

Progettazione dello studio. Il disegno sperimentale è uno studio randomizzato multicentrico, prospettico, controllato, in aperto che confronta due regimi di trattamento, CSA vs. MMF/pulsesteroidi. I regimi di trattamento in entrambi i bracci includono anche la terapia con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) e prednisone a basso dosaggio a giorni alterni. I regimi di trattamento con steroidi CSA e MMF/Pulse saranno implementati nelle prime 26 settimane dopo la randomizzazione e continueranno fino a 52 settimane se si verifica una risposta nella proteinuria. Il componente ACE inibitore continua per ulteriori 26 settimane dopo la sospensione delle terapie iniziali.

Struttura Logistica. I partecipanti vengono reclutati in oltre 130 siti partecipanti in Nord America che sono affiliati a uno dei cinque Core Coordinating Center.

Obiettivi primari. L'obiettivo principale dello studio è determinare se il trattamento con MMF/steroidi Pulse è superiore al trattamento con CSA nell'indurre la remissione dalla proteinuria nell'arco di 12 mesi. L'obiettivo secondario principale è determinare se il trattamento con MMF/steroidi a impulsi è superiore al trattamento con CSA nell'indurre remissioni che persistono per almeno 6 mesi dopo la sospensione della terapia immunosoppressiva ma mantenendo la terapia con ACEI o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB).

Campioni di deposito biologico. La raccolta di campioni per archivi biologici e di DNA servirà come risorsa nazionale per studi ausiliari che indagano sulla patogenesi della FSGS.

Durata dei regimi terapeutici e follow-up. La durata del trattamento in studio per un paziente randomizzato dipende dal livello di risposta al trattamento come segue: 26 settimane se non si verifica né una remissione parziale né completa alla visita di 26 settimane; 52 settimane se c'è una remissione parziale o completa a 26 settimane ma non a 52 settimane, e 78 settimane se si registrano remissioni parziali o complete sia alle visite di 26 che di 52 settimane. Per tutti i pazienti viene mantenuto un follow-up a bassa intensità per la valutazione a lungo termine della funzione renale dopo la cessazione dei regimi terapeutici fino a settembre 2008.

Criterio di inclusione.

• Età 2-40 anni all'insorgenza di segni o sintomi di FSGS,
• Età ≤ 40 anni alla randomizzazione,
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (VFG) ≥ 40 ml/min/1,73 mq,
• Proteine ​​urinarie/creatinina (Up/c) > 1,0 alla prima minzione,
• La biopsia ha confermato la FSGS primaria (inclusi tutti i sottotipi),
• Resistenza agli steroidi stabilita dal mancato raggiungimento di un Up/c sostenuto < 1,0 dopo un ciclo di trattamento con steroidi di almeno 4 settimane con una dose cumulativa minima di 56 mg/kg o 1.680 mg di prednisone, e
• Disponibilità a seguire il protocollo della sperimentazione clinica, compresi i farmaci, le visite e le procedure di base e di follow-up.

Criteri di esclusione.

• FSGS secondario,
• Precedente terapia con sirolimus, CSA, tacrolimus, MMF o azatioprin (Imuran), - - Trattata con cytoxan, clorambucile, levamisolo, metotrexato o senape azotata negli ultimi 30 giorni,
• Allattamento, gravidanza o rifiuto del controllo delle nascite nelle donne in età fertile,
• Partecipazione a un altro studio terapeutico contemporaneamente o 30 giorni prima della randomizzazione,
• Infezione attiva/grave,
• malignità,
• Pressione arteriosa > 140/95 o > 95° percentile per età/altezza,
• Uso di 4 o più agenti antiipertensivi allo scopo principale di controllare la pressione sanguigna,
• Diabete mellito di tipo I o II precedentemente diagnosticato (DM I o II),
• Evidenza clinica di cirrosi o malattia epatica attiva cronica,
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 2000/mm3 o ematocrito (HCT) < 28%,
• Storia di disturbi gastrointestinali significativi,
• trapianto di organi,
• Obesità (basata sul peso secco stimato all'esordio della malattia prima della terapia steroidea) definita come indice di massa corporea (BMI) > 97° percentile per età 2-20 anni e BMI > 40 kg/m2 per età ≥21 anni,
• Allergia ai farmaci in studio e 17) Incapacità di acconsentire.

Regimi terapeutici.

Braccio CSA:

CSA: la dose target iniziale per CSA è di 5-6 mg/kg al giorno suddivisa in due dosi giornaliere. Il dosaggio viene successivamente aggiustato per mantenere una concentrazione ematica minima di 12 ore di CSA di 100-250 ng/ml. Il CSA viene mantenuto per 12 mesi dopo la randomizzazione.

Braccio MMF/impulsi steroidi:

MMF: la dose target per MMF è di 25-36 mg/kg al giorno con una dose massima di 2 g/giorno suddivisa in due dosi giornaliere, mantenuta per 12 mesi dopo la randomizzazione.

Desametasone: la dose target per il desametasone è di 0,9 mg/kg per dose, con una dose massima di 40 mg, somministrata come dose singola per due giorni consecutivi all'inizio delle settimane 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 e 50 per un totale di 46 dosi.

Entrambi i bracci di trattamento:

ACEI: una dose massima tollerata dell'inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, lisinopril, verrà tentata in tre fasi a intervalli di due settimane. La dose di mantenimento target varia da 0,4 mg/kg a 0,6 mg/kg a seconda del peso del paziente. I pazienti che non sono in grado di tollerare il trattamento con ACEI o che sono stati precedentemente intolleranti agli ACEI riceveranno il losartan, un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB). La durata della terapia con ACEI o ARB è di 18 mesi.

Prednisone: la dose target per il prednisone è di 0,3 mg/kg per dose fino a una dose massima di 15 mg, somministrata come dose singola a giorni alterni per i primi 6 mesi del periodo di trattamento di 12 mesi dopo la randomizzazione.

Aggiustamenti della dose per tossicità:

Le tossicità note associate a ciascuno degli agenti terapeutici sono delineate nel protocollo. Viene implementato un protocollo di riduzione graduale del dosaggio a seguito di tossicità confermate come segue:

• Passaggio 1: ridurre il dosaggio a 2/3 della dose target completa;
• Passaggio 2: se la tossicità persiste dopo il passaggio 1, ridurre la dose a 1/3 della dose target completa;
• Passaggio 3: se la tossicità persiste dopo il passaggio 2, interrompere il trattamento. In alcuni casi, il protocollo prevede che si debbano tentare di invertire le riduzioni della dose (seguendo la sequenza graduale in ordine inverso) in seguito alla remissione delle tossicità.

Visite di studio e misurazioni. Principali visite di valutazione dei risultati: le visite principali per la valutazione dei risultati dello studio sono condotte al basale e alle settimane 26, 52 e 78 del follow-up. Ciascuna di queste visite include 2 Up/c del primo mattino, un pannello completo di misurazioni biochimiche del siero e delle urine, emocromo completo, una valutazione della qualità della vita (SF-36 negli adulti; PedsQL nei bambini), un esame fisico completo, registrazione di farmaci ed effetti collaterali, oltre a ulteriori campioni di urina, siero e plasma per la conservazione in un deposito. Il sangue intero per l'estrazione del DNA sarà raccolto all'inizio della terapia e posto in un deposito per i pazienti consenzienti.

Altre visite: oltre alle principali visite di valutazione degli esiti al basale e alle settimane 26, 52 e 78, i primi campioni di urina del mattino per la determinazione di Up/c, esami ematochimici di base (azotemia, creatinina, elettroliti sierici e glucosio) ed ematologia nel Anche il braccio MMF/Pulse Steroids viene ottenuto immediatamente dopo la randomizzazione e alle settimane di follow-up 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 e 65. Il livello minimo di CSA, i lipidi a digiuno, l'albumina sierica e altri parametri ematici vengono ottenuti in sottoinsiemi designati di queste visite.

Monitoraggio degli eventi avversi. Gli eventi avversi, inclusi tutti i ricoveri e tutte le modifiche ai dosaggi dei farmaci in studio vengono registrati durante il periodo di follow-up.

Definizione di remissioni parziali e complete. Ad ogni valutazione protocollare della proteinuria, una remissione parziale è definita come un calo del 50% o superiore del primo Up/c mattutino dalla media di due misurazioni basali a un livello compreso tra 0,2 e 1,0. Una remissione completa è definita come un calo di Up/c a un livello non superiore a 0,2.

Il risultato principale. L'esito primario è una classificazione ordinale a 6 livelli basata sul raggiungimento della remissione durante le prime 52 settimane dopo la randomizzazione. L'esito meno favorevole, designato come livello 6, viene assegnato se non si ottiene alcuna remissione parziale o completa tra le settimane da 2 a 26, incluse. Il livello 5 viene assegnato se il partecipante ottiene almeno una remissione parziale o completa tra le settimane 2 e 20, ma non ottiene una remissione parziale o completa alla settimana 26. Secondo questa definizione, l'outcome primario non è influenzato dall'Up/c dopo 26 settimane se non si ottiene una remissione parziale o completa a 26 settimane, consentendo ai partecipanti di passare a terapie alternative senza influire sull'analisi primaria.

Per i partecipanti con una remissione parziale o completa alla settimana 26, viene assegnato un punteggio compreso tra 1 e 4 a seconda dello stato di remissione tra la settimana 26 e la settimana 52. Il livello 4 viene assegnato se il partecipante non riesce a raggiungere una remissione parziale o completa alla settimana 52 o ha una ricaduta prolungata tra le settimane 26 e 52. Il livello 3 viene assegnato se il partecipante ottiene una remissione parziale alla settimana 52. Il livello 2 viene assegnato se il partecipante raggiunge una remissione completa alla settimana 52 ma ha avuto almeno un Up/c > 0,2 dopo la settimana 26 ma prima della settimana 52. Il livello 1 viene assegnato se il partecipante raggiunge una remissione completa alla settimana 52 e ha avuto Up/c <0,2 dalla visita della settimana 26.

Esito secondario principale. L'esito secondario principale è una classificazione ordinale a 5 livelli che valuta la misura in cui le remissioni dalla proteinuria persistono durante il periodo dalla settimana 52 alla settimana 78 dopo che la terapia immunosoppressiva è stata sospesa ma rimanendo in trattamento con ACEI o ARB

Altri risultati. Altri esiti includono il cambiamento nella qualità della vita, il numero di eventi avversi e complicanze extra-renali e la conservazione della funzione renale.

Misura di prova. La dimensione del campione target è di 500 pazienti.

Analisi primaria. L'analisi statistica primaria confronterà la variabile di esito primario a sei livelli tra i gruppi di trattamento randomizzati. Ai sei livelli verranno assegnati punteggi che vanno da 1 (per la categoria più favorevole) a 6 (per la categoria meno favorevole) e il punteggio di risposta medio sarà confrontato tra i gruppi CSA e MMF/Polse steroidi all'interno di ciascuna delle quattro randomizzazioni strati definiti dal GFR stimato al basale e dalla razza. L'analisi sarà effettuata per intent-to-treat. Verrà condotto un test a due code al livello di significatività del 5%.

Potenza di studio. A seconda del tasso di remissione nel gruppo di controllo (classificato come livello 1, 2 o 3 per l'outcome primario), la dimensione del campione di 500 pazienti randomizzati è sufficiente per ottenere l'80% di potenza per rilevare un aumento assoluto del tasso di remissione compreso tra 10,8 % e 11,5% tra i gruppi MMF/Pulse Steroid e CSA.