Essai clinique sur la glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS-CT)

Contexte/Justification. Le FSGS primaire est l'une des principales causes d'insuffisance rénale terminale chez les enfants et les adultes, avec une perte complète de la fonction rénale chez 50 % des patients de plus de 10 ans. Des directives de traitement fondées sur des données probantes pour la FSGS n'ont pas été élaborées en raison du manque d'études contrôlées et du petit nombre de patients inclus dans la plupart des rapports. Au cours de la dernière décennie, un certain nombre d'études ont rapporté l'efficacité thérapeutique du traitement par la cyclosporine-A (CSA) chez les patients atteints du syndrome néphrotique, y compris les patients atteints de FSGS résistant aux stéroïdes. Il y a eu deux essais contrôlés de traitement par CSA dans le FSGS résistant aux stéroïdes, un chez des enfants et un chez des patients adultes. Par conséquent, le CSA est le seul médicament dont l'efficacité a été documentée dans un essai contrôlé chez les enfants et les adultes atteints de FSGS résistant aux stéroïdes. L'expérience avec le mycophénolate mofétil (MMF) dans le traitement des patients atteints de FSGS résistant aux stéroïdes a été limitée à des essais non contrôlés chez des patients adultes et des enfants.

Population de patients. La population de patients est composée d'enfants et d'adultes âgés de 2 à 40 ans atteints de FSGS résistant aux stéroïdes.

Étudier le design. La conception expérimentale est un essai randomisé multicentrique, prospectif, contrôlé et ouvert comparant deux schémas thérapeutiques, CSA vs MMF/Pulse Steroids. Les schémas thérapeutiques dans les deux bras comprennent également un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et de la prednisone à faible dose un jour sur deux. Les régimes de traitement stéroïdien CSA et MMF/Pulse seront mis en œuvre au cours des 26 premières semaines après la randomisation et poursuivis jusqu'à 52 semaines en cas de réponse à la protéinurie. Le composant inhibiteur de l'ECA se poursuit pendant 26 semaines supplémentaires après l'arrêt des traitements initiaux.

Structure logistique. Les participants sont recrutés dans plus de 130 sites participants en Amérique du Nord qui sont affiliés à l'un des cinq centres de coordination principaux.

Objectifs principaux. L'objectif principal de l'essai est de déterminer si le traitement par stéroïdes MMF/Pulse est supérieur au traitement par CSA pour induire une rémission de la protéinurie sur 12 mois. L'objectif secondaire principal est de déterminer si le traitement par stéroïdes MMF/Pulse est supérieur au traitement par CSA pour induire des rémissions qui persistent pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement immunosuppresseur, mais tout en maintenant le traitement par les IECA ou les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA).

Spécimens de biodépôt. La collecte d'échantillons pour les dépôts biologiques et d'ADN servira de ressource nationale pour les études auxiliaires portant sur la pathogenèse de la FSGS.

Durée des régimes thérapeutiques et suivi. La durée du traitement de l'étude pour un patient randomisé dépend du niveau de réponse au traitement comme suit : 26 semaines si aucune rémission partielle ou complète ne se produit lors de la visite de 26 semaines ; 52 semaines s'il y a une rémission partielle ou complète à 26 semaines mais pas à 52 semaines, et 78 semaines si des rémissions partielles ou complètes sont enregistrées aux visites de 26 et 52 semaines. Pour tous les patients, un suivi de faible intensité pour l'évaluation à long terme de la fonction rénale est maintenu après l'arrêt des schémas thérapeutiques jusqu'en septembre 2008.

Critère d'intégration.

• Âge 2-40 ans au début des signes ou symptômes de FSGS,
• Âge ≤ 40 ans à la randomisation,
• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Protéine urinaire/créatinine (Up/c) > 1,0 lors de la première miction du matin,
• FSGS primaire confirmé par biopsie (y compris tous les sous-types),
• Résistance aux stéroïdes établie par l'incapacité à atteindre un Up/c soutenu < 1,0 après un traitement aux stéroïdes d'au moins 4 semaines avec une dose cumulée minimale de 56 mg/kg ou 1 680 mg de prednisone, et
• Volonté de suivre le protocole de l'essai clinique, y compris les médicaments, les visites et procédures de référence et de suivi.

Critère d'exclusion.

• FSGS secondaire,
• Traitement antérieur par sirolimus, CSA, tacrolimus, MMF ou azathioprine (Imuran), - - Traité par cytoxan, chlorambucil, lévamisole, méthotrexate ou moutarde azotée au cours des 30 derniers jours,
• Allaitement, grossesse ou refus de contraception chez les femmes en âge de procréer,
• Participation à un autre essai thérapeutique simultanément ou 30 jours avant la randomisation,
• Infection active/grave,
• Malignité,
• Tension artérielle > 140/95 ou > 95e centile pour l'âge/taille,
• Utilisation de 4 agents antihypertenseurs ou plus dans le but principal de contrôler la tension artérielle,
• Diabète sucré de type I ou II (DM I ou II) précédemment diagnostiqué,
• Preuve clinique de cirrhose ou de maladie hépatique chronique active,
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) < 2 000/mm3 ou hématocrite (HCT) < 28 %,
• Antécédents de troubles gastro-intestinaux importants,
• Transplantation d'organe,
• Obésité (basée sur le poids sec estimé au début de la maladie avant la corticothérapie) définie comme un indice de masse corporelle (IMC) > 97e centile pour les âges de 2 à 20 ans et un IMC > 40 kg/m2 pour un âge ≥ 21 ans,
• Allergie aux médicaments de l'étude, et 17) Incapacité à consentir/assentiment.

Régimes thérapeutiques.

Bras CSA :

CSA : La dose cible initiale pour CSA est de 5 à 6 mg/kg par jour divisée en deux doses quotidiennes. La posologie est ensuite ajustée pour maintenir une concentration sanguine minimale de CSA sur 12 heures de 100 à 250 ng/ml. L'ASC est maintenue pendant 12 mois après la randomisation.

Bras stéroïdien MMF/Pulse :

MMF : La dose cible de MMF est de 25 à 36 mg/kg par jour avec une dose maximale de 2 g/jour divisée en deux prises quotidiennes, maintenue pendant 12 mois après la randomisation.

Dexaméthasone : la dose cible de dexaméthasone est de 0,9 mg/kg par dose, avec une dose maximale de 40 mg, administrée en une seule dose sur deux jours consécutifs au début des semaines 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 et 50 pour un total de 46 doses.

Les deux bras de traitement :

IECA : Une dose maximale tolérée de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le lisinopril, sera tentée en trois étapes à des intervalles de deux semaines. La dose d'entretien cible varie de 0,4 mg/kg à 0,6 mg/kg selon le poids du patient. Les patients qui ne tolèrent pas le traitement par IECA ou qui ont été précédemment intolérants aux IECA recevront le losartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA). La durée de la thérapie ACEI ou ARA est de 18 mois.

Prednisone : la dose cible de prednisone est de 0,3 mg/kg par dose jusqu'à une dose maximale de 15 mg, administrée en dose unique tous les deux jours pendant les 6 premiers mois de la période de traitement de 12 mois après la randomisation.

Ajustements posologiques en cas de toxicité :

Les toxicités connues associées à chacun des agents thérapeutiques sont décrites dans le protocole. Un protocole de réduction de dosage échelonné est mis en place suite à des toxicités confirmées comme suit :

• Étape 1 : Réduire la dose à 2/3 de la dose cible complète ;
• Étape 2 : Si la toxicité persiste après l'étape 1, réduire la dose à 1/3 de la dose cible complète ;
• Étape 3 : Si la toxicité persiste après l'étape 2, arrêtez le médicament. Dans certains cas, le protocole stipule qu'il faut tenter d'inverser les réductions de dose (en suivant la séquence échelonnée dans l'ordre inverse) suite à la rémission des toxicités.

Visites d'étude et mesures. Principales visites d'évaluation des résultats : les principales visites d'évaluation des résultats de l'étude sont effectuées au départ et aux semaines 26, 52 et 78 du suivi. Ces visites comprennent chacune 2 Up/c du premier matin, un panel complet de mesures biochimiques sériques et urinaires, une formule sanguine complète, une évaluation de la qualité de vie (SF-36 chez les adultes ; PedsQL chez les enfants), un examen physique complet, l'enregistrement de médicaments et effets secondaires, ainsi que des échantillons d'urine, de sérum et de plasma supplémentaires pour stockage dans un référentiel. Le sang total pour l'extraction d'ADN sera prélevé au début du traitement et placé dans un référentiel pour les patients consentants.

Autres visites : En plus des principales visites d'évaluation des résultats au départ et aux semaines 26, 52 et 78, les premiers échantillons d'urine du matin pour la détermination de Up/c, les chimies sanguines de base (BUN, créatinine, électrolytes sériques et glucose) et l'hématologie dans le Le bras MMF/Pulse Steroids est également obtenu immédiatement après la randomisation et aux semaines de suivi 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 et 65. Le niveau minimal de CSA, les lipides à jeun, l'albumine sérique et d'autres chimies sanguines sont obtenus lors de sous-ensembles désignés de ces visites.

Surveillance des événements indésirables. Les événements indésirables, y compris toutes les hospitalisations, et toutes les modifications des dosages des médicaments à l'étude sont enregistrés tout au long de la période de suivi.

Définition des rémissions partielles et complètes. À chaque évaluation de protocole de la protéinurie, une rémission partielle est définie comme une baisse de 50 % ou plus du premier matin Up/c de la moyenne de deux mesures de base à un niveau compris entre 0,2 et 1,0. Une rémission complète est définie comme une baisse de Up/c à un niveau ne dépassant pas 0,2.

Résultat primaire. Le critère de jugement principal est une classification ordinale à 6 niveaux basée sur l'obtention d'une rémission au cours des 52 premières semaines après la randomisation. Le résultat le moins favorable, désigné comme niveau 6, est attribué si aucune rémission partielle ou complète n'est obtenue entre les semaines 2 à 26 inclusivement. Le niveau 5 est attribué si le participant obtient au moins une rémission partielle ou complète entre les semaines 2 et 20, mais n'obtient pas de rémission partielle ou complète à la semaine 26. Selon cette définition, le résultat primaire n'est pas affecté par l'Up/c après 26 semaines si une rémission partielle ou complète n'est pas obtenue à 26 semaines, permettant à ces participants de passer à des thérapies alternatives sans affecter l'analyse primaire.

Pour les participants avec une rémission partielle ou complète à la semaine 26, un score entre 1 et 4 est attribué en fonction du statut de rémission entre la semaine 26 et la semaine 52. Le niveau 4 est attribué si le participant ne parvient pas à obtenir une rémission partielle ou complète à la semaine 52 ou a une rechute prolongée entre les semaines 26 et 52. Le niveau 3 est attribué si le participant obtient une rémission partielle à la semaine 52. Le niveau 2 est attribué si le participant obtient une rémission complète à la semaine 52 mais a eu au moins un Up/c > 0,2 après la semaine 26 mais avant la semaine 52. Le niveau 1 est attribué si le participant obtient une rémission complète à la semaine 52 et a eu Up/c < 0,2 depuis la visite de la semaine 26.

Résultat secondaire principal. Le principal critère de jugement secondaire est une classification ordinale à 5 niveaux qui évalue dans quelle mesure les rémissions de la protéinurie persistent pendant la période allant de la semaine 52 à la semaine 78 après l'arrêt du traitement immunosuppresseur, mais tout en restant sous traitement ACEI ou ARA

Autres résultats. D'autres résultats incluent le changement de la qualité de vie, le nombre d'événements indésirables et de complications extra-rénales, et la préservation de la fonction rénale.

Taille de l'échantillon. La taille de l'échantillon cible est de 500 patients.

Analyse primaire. L'analyse statistique primaire comparera la variable de résultat primaire à six niveaux entre les groupes de traitement randomisés. Les six niveaux se verront attribuer des scores allant de 1 (pour la catégorie la plus favorable) à 6 (pour la catégorie la moins favorable), et le score de réponse moyen sera comparé entre les groupes de stéroïdes CSA et MMF/Pulse dans chacun des quatre groupes de randomisation. strates définies par le DFG estimé au départ et la race. L'analyse se fera en intention de traiter. Un test bilatéral sera effectué au niveau de signification de 5 %.

Puissance d'étude. Selon le taux de rémission dans le groupe témoin (classé en niveaux 1, 2 ou 3 pour le résultat principal), la taille de l'échantillon de 500 patients randomisés est suffisante pour obtenir une puissance de 80 % pour détecter une augmentation absolue du taux de rémission comprise entre 10,8 % et 11,5 % entre les groupes MMF/Pulse Steroid et CSA.