Badanie kliniczne ogniskowej segmentalnej stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS-CT)

Tło/uzasadnienie. Pierwotny FSGS jest główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek zarówno u dzieci, jak iu dorosłych, z całkowitą utratą funkcji nerek u 50% pacjentów w wieku powyżej 10 lat. Nie opracowano opartych na dowodach wytycznych dotyczących leczenia FSGS ze względu na brak kontrolowanych badań i niewielką liczbę pacjentów uwzględnionych w większości doniesień. W ciągu ostatniej dekady wiele badań wykazało skuteczność terapeutyczną leczenia cyklosporyną-A (CSA) u pacjentów z zespołem nerczycowym, w tym u pacjentów z FSGS opornym na steroidy. Przeprowadzono dwie kontrolowane próby leczenia CSA w FSGS opornym na steroidy, jedną z udziałem dzieci i jedną z udziałem dorosłych pacjentów. W związku z tym CSA jest jedynym lekiem, którego skuteczność została udokumentowana w kontrolowanym badaniu zarówno u dzieci, jak i dorosłych z FSGS opornym na steroidy. Doświadczenie z mykofenolanem mofetylu (MMF) w leczeniu pacjentów z FSGS opornym na steroidy było ograniczone do niekontrolowanych badań z udziałem dorosłych pacjentów i dzieci.

Populacja pacjentów. Populacja pacjentów składa się z dzieci i dorosłych w wieku od 2 do 40 lat ze steroidoopornym FSGS.

Projekt badania. Projekt eksperymentu to wieloośrodkowe, prospektywne, kontrolowane, otwarte, randomizowane badanie porównujące dwa schematy leczenia, CSA i MMF/Sterydy pulsacyjne. Schematy leczenia w obu ramionach obejmują również terapię inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI) i co drugi dzień małą dawkę prednizonu. Schematy leczenia sterydami CSA i MMF/Pulse będą wdrażane przez pierwsze 26 tygodni po randomizacji i kontynuowane do 52 tygodni, jeśli wystąpi białkomocz. Składnik inhibitora ACE utrzymuje się przez dodatkowe 26 tygodni po wycofaniu początkowej terapii.

Struktura logistyczna. Uczestnicy są rekrutowani w ponad 130 uczestniczących ośrodkach w Ameryce Północnej, które są powiązane z jednym z pięciu głównych centrów koordynacyjnych.

Główne cele. Głównym celem badania jest ustalenie, czy leczenie sterydami MMF/Pulse jest lepsze od leczenia CSA w indukowaniu remisji białkomoczu w ciągu 12 miesięcy. Głównym celem drugorzędowym jest ustalenie, czy leczenie steroidami MMF/Pulse ma przewagę nad leczeniem CSA w indukowaniu remisji, które utrzymują się przez co najmniej 6 miesięcy po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego, ale przy utrzymaniu leczenia ACEI lub blokerem receptora angiotensyny (ARB).

Próbki biorepozytoryjne. Gromadzenie próbek do repozytoriów biologicznych i DNA będzie służyć jako krajowe źródło do badań pomocniczych dotyczących patogenezy FSGS.

Czas trwania schematów terapeutycznych i obserwacji. Czas trwania leczenia badanego pacjenta zrandomizowanego zależy od poziomu odpowiedzi na leczenie w następujący sposób: 26 tygodni, jeśli podczas 26-tygodniowej wizyty nie wystąpiła ani częściowa, ani całkowita remisja; 52 tygodnie, jeśli występuje częściowa lub całkowita remisja w 26 tygodniu, ale nie w 52 tygodniu, i 78 tygodni, jeśli częściowa lub całkowita remisja została odnotowana podczas wizyt w 26 i 52 tygodniu. U wszystkich pacjentów po zakończeniu schematów terapeutycznych utrzymana jest obserwacja o niskiej intensywności w celu długoterminowej oceny funkcji nerek do września 2008 roku.

Kryteria przyjęcia.

• Wiek 2-40 lat w momencie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych FSGS,
• Wiek ≤ 40 lat w chwili randomizacji,
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2,
• Białko/kreatynina w moczu (Up/c) > 1,0 w pierwszym dniu mikcji,
• Potwierdzony biopsją pierwotny FSGS (w tym wszystkie podtypy),
• Oporność na steroidy ustalona na podstawie nieosiągnięcia trwałego Up/c < 1,0 po kursie leczenia sterydami trwającym co najmniej 4 tygodnie minimalną skumulowaną dawką 56 mg/kg mc. lub 1680 mg prednizonu oraz
• Gotowość do przestrzegania protokołu badania klinicznego, w tym leków oraz wizyt i procedur wyjściowych i kontrolnych.

Kryteria wyłączenia.

• drugorzędny FSGS,
• wcześniejsza terapia syrolimusem, CSA, takrolimusem, MMF lub azatiopryną (Imuran), - - leczona cytoksanem, chlorambucilem, lewamizolem, metotreksatem lub iperytem azotowym w ciągu ostatnich 30 dni,
• Laktacja, ciąża lub odmowa antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym,
• Udział w innym badaniu terapeutycznym jednocześnie lub 30 dni przed randomizacją,
• Aktywna/poważna infekcja,
• Złośliwość,
• Ciśnienie krwi > 140/95 lub > 95 percentyla dla wieku/wzrostu,
• Stosowanie 4 lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych głównie w celu kontrolowania ciśnienia krwi,
• wcześniej rozpoznana cukrzyca typu I lub II (DM I lub II),
• Kliniczne dowody marskości lub przewlekłej czynnej choroby wątroby,
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 2000/mm3 lub hematokryt (HCT) < 28%,
• Historia istotnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych,
• Transplantacja narządów,
• Otyłość (na podstawie szacowanej suchej masy ciała na początku choroby przed leczeniem steroidami) definiowana jako wskaźnik masy ciała (BMI) > 97 percentyla dla wieku 2-20 lat i BMI > 40 kg/m2 dla wieku ≥21 lat,
• Alergia na badane leki i 17) Niemożność wyrażenia zgody.

Schematy terapeutyczne.

Ramię CSA:

CSA: Początkowa dawka docelowa dla CSA wynosi 5 - 6 mg/kg dziennie, podzielona na dwie dawki dzienne. Następnie dawkę dostosowuje się tak, aby utrzymać 12-godzinne minimalne stężenie CSA we krwi na poziomie 100-250 ng/ml. CSA utrzymuje się przez 12 miesięcy po randomizacji.

Ramię sterydowe MMF/pulsu:

MMF: Dawka docelowa dla MMF wynosi 25-36 mg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce 2 g/dobę podzielonej na dwie dawki dzienne, utrzymywanej przez 12 miesięcy po randomizacji.

Deksametazon: dawka docelowa deksametazonu wynosi 0,9 mg/kg mc. na dawkę, przy maksymalnej dawce 40 mg, podawanej jako pojedyncza dawka przez dwa kolejne dni na początku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tygodnia , 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 i 50 w sumie 46 dawek.

Oba ramiona leczenia:

ACEI: Maksymalna tolerowana dawka inhibitora konwertazy angiotensyny, lizynoprylu, zostanie podana w trzech etapach w odstępach dwutygodniowych. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi od 0,4 mg/kg mc. do 0,6 mg/kg mc., w zależności od masy ciała pacjenta. Pacjenci, którzy nie tolerują leczenia ACEI lub którzy wcześniej nie tolerowali ACEI, otrzymają losartan będący blokerem receptora angiotensyny (ARB). Czas trwania terapii ACEI lub ARB wynosi 18 miesięcy.

Prednizon: Dawka docelowa prednizonu wynosi 0,3 mg/kg na dawkę do dawki maksymalnej 15 mg, podawana jako pojedyncza dawka co drugi dzień przez pierwsze 6 miesięcy 12-miesięcznego okresu leczenia po randomizacji.

Dostosowanie dawki w przypadku toksyczności:

Znane toksyczności związane z każdym ze środków terapeutycznych są przedstawione w protokole. Protokół stopniowego zmniejszania dawki jest wdrażany po potwierdzeniu toksyczności w następujący sposób:

• Krok 1: Zmniejsz dawkę do 2/3 pełnej dawki docelowej;
• Krok 2: Jeśli toksyczność utrzymuje się po kroku 1, zmniejsz dawkę do 1/3 pełnej dawki docelowej;
• Krok 3: Jeśli toksyczność utrzymuje się po kroku 2, przerwij leczenie. W niektórych przypadkach protokół przewiduje, że po ustąpieniu objawów toksyczności należy podjąć próby odwrócenia redukcji dawek (kolejność stopniowania w odwrotnej kolejności).

Wizyty studyjne i pomiary. Główne wizyty oceniające wyniki: Główne wizyty mające na celu ocenę wyników badania są przeprowadzane na początku badania oraz w 26, 52 i 78 tygodniu obserwacji. Każda z tych wizyt obejmuje 2 pierwsze poranne Up/c, pełny zestaw pomiarów biochemicznych surowicy i moczu, pełną morfologię krwi, ocenę jakości życia (SF-36 u dorosłych; PedsQL u dzieci), pełne badanie przedmiotowe, rejestrację leki i skutki uboczne oraz dodatkowe próbki moczu, surowicy i osocza do przechowywania w repozytorium. Krew pełna do ekstrakcji DNA zostanie pobrana na początku terapii i umieszczona w repozytorium dla pacjentów, którzy wyrażą na to zgodę.

Inne wizyty: Oprócz głównych wizyt oceniających wyniki na początku badania oraz w tygodniach 26, 52 i 78, pierwsza poranna próbka moczu w celu oznaczenia Up/c, podstawowych badań biochemicznych krwi (BUN, kreatynina, elektrolity i glukoza w surowicy) oraz hematologii w Ramię MMF/Pulse Steroids również otrzymuje się natychmiast po randomizacji oraz w 2, 4, 6, 8, 14, 20, 32, 38, 44 i 65 tygodniu obserwacji. Minimalny poziom CSA, lipidy na czczo, albuminy w surowicy i inne parametry chemiczne krwi są uzyskiwane podczas wyznaczonych podzbiorów tych wizyt.

Monitorowanie zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane, w tym wszystkie hospitalizacje i wszystkie modyfikacje dawek badanych leków są rejestrowane przez cały okres obserwacji.

Definicja częściowych i całkowitych remisji. W każdym protokole oceny białkomoczu, częściową remisję definiuje się jako spadek o 50% lub więcej pierwszego ranka Up/c od średniej z dwóch pomiarów wyjściowych do poziomu między 0,2 a 1,0. Całkowitą remisję definiuje się jako spadek Up/c do poziomu nie większego niż 0,2.

Główny wynik. Podstawowym wynikiem jest 6-stopniowa klasyfikacja porządkowa oparta na osiągnięciu remisji w ciągu pierwszych 52 tygodni po randomizacji. Najmniej korzystny wynik, oznaczony jako poziom 6, jest przypisywany, jeśli nie uzyskano częściowej lub całkowitej remisji między 2. a 26. tygodniem włącznie. Poziom 5 jest przypisywany, jeśli uczestnik osiągnie co najmniej jedną częściową lub całkowitą remisję między 2 a 20 tygodniem, ale nie osiągnie częściowej lub całkowitej remisji w 26 tygodniu. Zgodnie z tą definicją Up/c nie ma wpływu na pierwotny wynik po 26 tygodniach, jeśli częściowa lub całkowita remisja nie zostanie osiągnięta po 26 tygodniach, co pozwala tym uczestnikom na przejście na terapie alternatywne bez wpływu na pierwotną analizę.

Uczestnikom z częściową lub całkowitą remisją w 26. tygodniu przypisuje się ocenę od 1 do 4 w zależności od stanu remisji między 26. a 52. tygodniem. Poziom 4 jest przypisywany, jeśli uczestnikowi nie udaje się osiągnąć częściowej lub całkowitej remisji w 52. tygodniu lub ma trwały nawrót między 26. a 52. tygodniem. Poziom 3 jest przypisywany, jeśli pacjent osiągnie częściową remisję w 52. tygodniu. Poziom 2 jest przypisywany, jeśli uczestnik osiągnie całkowitą remisję w 52. tygodniu, ale miał co najmniej jeden Up/c > 0,2 po 26. tygodniu, ale przed 52. tygodniem. Poziom 1 jest przypisywany, jeśli pacjent osiąga całkowitą remisję w 52. tygodniu i ma Up/c < 0,2 od wizyty w 26. tygodniu.

Główny wynik drugorzędny. Głównym drugorzędowym wynikiem jest 5-stopniowa klasyfikacja porządkowa, która ocenia, w jakim stopniu remisje białkomoczu utrzymują się w okresie od 52.

Inne wyniki. Inne wyniki obejmują zmianę jakości życia, liczbę zdarzeń niepożądanych i powikłań pozanerkowych oraz zachowanie funkcji nerek.

Wielkość próbki. Docelowa wielkość próby to 500 pacjentów.

Analiza pierwotna. Podstawowa analiza statystyczna porówna sześciopoziomową główną zmienną wyniku między randomizowanymi grupami terapeutycznymi. Sześciu poziomom zostaną przyznane wyniki w zakresie od 1 (dla najbardziej korzystnej kategorii) do 6 (dla najmniej korzystnej kategorii), a średni wynik odpowiedzi zostanie porównany między grupami CSA i MMF/Pulse steroidami w ramach każdej z czterech randomizacji warstwy określone przez oszacowany wyjściowy GFR i rasę. Analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia. Zostanie przeprowadzony test dwustronny na poziomie istotności 5%.

Moc nauki. W zależności od wskaźnika remisji w grupie kontrolnej (sklasyfikowanej jako poziom 1, 2 lub 3 dla pierwotnego wyniku), wielkość próby 500 zrandomizowanych pacjentów jest wystarczająca do uzyskania 80% mocy do wykrycia bezwzględnego wzrostu wskaźnika remisji między 10,8 % i 11,5% pomiędzy grupami MMF/Pulse Steroid i CSA.